Étude CHDM201A2101 : étude de phase 1-2, évaluant la sécurité, la tolérance et l’efficacité du HDM201 en association avec une ou plusieurs chimiothérapies, chez des patients ayant une leucémie myéloïde aiguë nouvellement diagnostiquée ou une leucémie myéloïde aiguë réfractaire ou en récidive.

Résumé

La leucémie myéloïde aiguë est un cancer caractérisé par la multiplication incontrôlée de cellules indifférenciées qui envahissent la moelle osseuse. Cette invasion entraine une baisse dans la production des globules rouges, de l’hémoglobine et des cellules du système immunitaire. Cette maladie concerne tous les âges mais sa fréquence augmente après 40 ans et l’âge moyen de détection est de 65 ans. L’origine de cette maladie reste inconnue mais des facteurs génétiques, des expositions aux agents chimiques et aux radiations ionisantes sont des facteurs de risque. Le diagnostic de cette maladie se fait par un examen de la moelle osseuse dit myélogramme. Les mutations sur les gènes codant pour certaines enzymes sont présentes dans 10 à 20% des cas de cancers de leucémie myéloïde aiguë. Ces mutations induisent une surproduction de l’enzyme IDH et une inhibition de la maturation des cellules du sang. HDM201 est un traitement inhibiteur de HDM2, une protéine qui empêche la fabrication d’une autre protéine, p53. Cette dernière est essentielle pour induire la mort des cellules cancéreuses à travers les voies de signalisation dont elle est l’intermédiaire ou l’inducteur. La chimiothérapie est l’utilisation d’une ou de plusieurs substances en association qui vont servir à cibler différentes protéines dans les cellules tumorales afin de perturber leur action, induire un dysfonctionnement cellulaire puis leur mort. L’objectif de cette étude est d’évaluer la sécurité, la tolérance et l’efficacité de HDM201 en association avec plusieurs chimiothérapies chez des patients ayant une leucémie myéloïde aiguë nouvellement diagnostiquée ou une leucémie myéloïde aiguë réfractaire ou en récidive. L’étude se déroulera en 3 parties. 1 - Dans la 1ère partie, les patients seront répartis en 2 groupes : Les patients du 1er groupe ayant une leucémie myéloïde aiguë nouvellement diagnostiquée recevront du HDM201 selon un schéma d’escalade de doses, associé à la cytarabine et à l’anthracycline. Les patients du 2ème groupe ayant une leucémie myéloïde aiguë réfractaire ou en récidive recevront du HDM201 selon un schéma d’escalade de doses, associé à la cytarabine. 2 - Dans la 2ème partie (expansion de dose), les patients seront répartis en 4 groupes : Les patients du 1er groupe ayant une leucémie myéloïde aiguë nouvellement diagnostiquée et ne portant pas la mutation FLT3 recevront du HDM201 à la dose la mieux tolérée établie lors de la 1ère étape, associé à la cytarabine/anthracycline. Les patients du 2ème groupe ayant une leucémie myéloïde aiguë nouvellement diagnostiquée et portant la mutation FLT3 recevront un traitement équivalent au 1er groupe avec de la midostaurine en plus. Les patients du 3ème groupe ayant une leucémie myéloïde aiguë nouvellement diagnostiquée recevront du HDM201 à la dose la mieux tolérée établie lors de la 1ère étape, associé à la cytarabine et à la daunorubicine. Les patients du 4ème groupe ayant une leucémie myéloïde aiguë réfractaire ou en récidive recevront du HDM201 à la dose la mieux tolérée établie lors de la 1ère étape, associé à la cytarabine. 3 - Dans la 3ème partie (interaction médicamenteuse), les patients seront répartis en 2 groupes : Les patients du 1er groupe ayant une leucémie myéloïde aiguë réfractaire ou en récidive recevront du HDM201 à la dose la mieux tolérée établie lors de la 2ème étape, associé à la cytarabine et au posaconazole. Les patients du 2ème groupe ayant une leucémie myéloïde aiguë réfractaire ou en récidive recevront un traitement équivalent au 1er groupe avec du midazolam au lieu du posaconazole.

Population cible

• Type de cancer : thérapeutique
• Sexe : hommes et femmes
• Age : Supérieur ou égal à 18 ans.

Références de l'essai

• N°RECF : RECF3990
• EudraCT/ID-RCB : 2018-003107-19
• Liens d'intérêt : http://clinicaltrials.gov/show/NCT03760445

Caractéristiques de l'essai

• Type de l'essai : thérapeutique
• Essai avec tirage au sort : Non
• Essai avec placebo : Non
• Phase : 1-2
• Etendue d'investigation : multicentrique - Monde

Contacts de l’essai

Détails plus scientifiques

Titre officiel de l’essai : A phase I/II multi-center study of HDM201 added to chemotherapy in adult subjects with relapsed/refractory (R/R) or newly diagnosed acute myeloid leukemia (AML).

Résumé à destination des professionnels : Il s’agit d’une étude de phase 1-2, en groupes parallèles et multicentrique. L’étude se déroule en 3 étapes. 1 - Etape 1 (escalade de doses) : les patients sont répartis en 2 cohortes. - Cohorte 1 : les patients ayant une leucémie myéloïde aiguë nouvellement diagnostiquée reçoivent du HDM201 selon un schéma d’escalade de doses, associé à la cytarabine et à une anthracycline. - Cohorte 2 : les patients ayant une leucémie myéloïde aiguë réfractaire ou en récidive reçoivent du HDM201 selon un schéma d’escalade de doses, associé à la cytarabine. 2 - Etape 2 (expansion de dose) : les patients sont répartis en 4 cohortes. - Cohorte 1 : les patients ayant une leucémie myéloïde aiguë nouvellement diagnostiquée sans mutation FLT3 reçoivent du HDM201 à la dose recommandée établie lors de la 1ère étape, associé à la cytarabine et anthracycline. - Cohorte 2 : les patients ayant une leucémie myéloïde aiguë nouvellement diagnostiquée portant une mutation FLT3 reçoivent un traitement associant la cytarabine et une anthracycline et la midostaurine. - Cohorte 3 : les patients ayant une leucémie myéloïde aiguë nouvellement diagnostiquée reçoivent du HDM201 à la dose recommandée établie lors de la 1ère étape, associé à la cytarabine et à la daunorubicine liposomale. - Cohorte 4 : les patients ayant une leucémie myéloïde aiguë réfractaire ou en récidive reçoivent du HDM201 à la dose recommandée établie lors de la 1ère étape, associé à la cytarabine. 3 - Etape 3 (interaction médicamenteuse) : les patients sont répartis en 2 cohortes : - Cohorte 1 : les patients ayant une leucémie myéloïde aiguë réfractaire ou en récidive reçoivent du HDM201 à la dose recommandée établie lors de la 2ème étape, associé à la cytarabine et à du posaconazole. - Cohorte 2 : les patients ayant une leucémie myéloïde aiguë réfractaire ou en récidive reçoivent du HDM201 à la dose recommandée établie lors de la 2ème étape, associé à la cytarabine et à du midazolam. La cytarabine et l’anthracycline sont administrés en IV. L’HDM201, midostaurine, posaconazole et midazolam sont administrés en PO. Des prélèvements sanguins pour l’étude de pharmacocinétique et pharmacodynamie sont à réaliser.

Objectif(s) principal(aux) : - Partie 1 : Evaluer la dose maximale tolérée, le délai d’apparition de la dose maximale tolérée et l’intensité et la sévérité des événements indésirables. - Partie 2 : Évaluer l’intensité et la sévérité des événements indésirables graves, des valeurs biologiques anormales, des résultats d’électrocardiogramme anormaux, des signaux vitaux anormaux. Déterminer le pourcentage de patients ayant une rémission complète. - Partie 3 : Déterminer le profil pharmacocinétique de HDM201 jusqu’à 10 jours après le début du traitement et le profil pharmacocinétique de midazolam jusqu’à 8 jours après le début du traitement.

Objectifs secondaires :

• Partie 1 : Evaluer le nombre et l’intensité des événements indésirables et des événements indésirables graves.
• Partie 1 et 2 : Déterminer le profil pharmacocinétique de HDM201 jusqu’à 7 mois et demi après le début du traitement.
• PARTIE 2 :
• Déterminer le profil pharmacocinétique de la midostaurine.
• Evaluer le délai de recouvrement du nombre de plaquettes.
• Evaluer le délai de recouvrement du nombre de polynucléaires neutrophiles.
• Evaluer le taux de survie globale.
• Evaluer la survie sans événement indésirable.
• Déterminer le pourcentage de patients recevant une transplantation de cellules souches hématopoïétiques.
• Cohortes 1 et 3 : Évaluer la survie sans progression, le nombre de patients en récidive.
• Cohortes 2 et 3 : Evaluer la proportion de patients en rémission complète et rémission incomplète.
• Cohortes 1 et 2 : Evaluer la proportion de patients atteignant le seuil négatif de la maladie résiduelle minime.

Critères d’inclusion :

• Âge ≥ 18 ans.
• Diagnostic de leucémie myéloïde aiguë (classification OMS 2016).
• LEUCEMIE MYELOIDE AIGUE NOUVELLEMENT DIAGNOSTIQUÉE :
• Cohortes 1 et 2 des parties 1 et 2 : leucémie myéloïde sévère de novo, pouvant bénéficier d’un traitement par induction à la cytarabine et à l’anthracyclines d’après l’investigateur.
• Cohorte 2 de la partie 2, présence de la mutation FLT3 et pouvant bénéficier d’un traitement par la midostaurine, d’après l’investigateur.
• Cohorte 3 de la partie 2 : leucémie myéloïde aiguë secondaire : utilisation antérieure d’agents hypo méthylés ou autres traitements curatifs dont l’objectif était de traiter une tumeur maligne hématologique antérieure ou une leucémie chimio-induite, est autorisé.
• Patient pouvant bénéficier d’un traitement par induction à la cytarabine/daunorubicine liposomale, selon l’investigateur
• LEUCEMIE MYELOIDE AIGUE réfractaire ou en récidive : diagnostic de leucémie myéloïde aiguë réfractaire ou en récidive et pouvant bénéficier d’un traitement avec une dose intermédiaire de cytarabine selon l’investigateur.
• Indice de performance ≥ 2 (OMS).
• Fonctionnement normal des organes.
• Contraception efficace pour les patientes en âge de procréer pendant la durée de l’étude et au moins pendant une durée appropriée après la fin du traitement à l’étude.
• Contraception efficace (préservatif) pour les hommes sexuellement actifs pendant le traitement à l’étude et pour une durée appropriée après la fin du traitement à l’étude.
• Consentement éclairé signé.

Critères de non inclusion :

• Leucémie symptomatique connue du système nerveux central, non traitée par une thérapie adaptée.
• Leucémie extra-médullaire isolée.
• Partie 1 : Risque favorable connu de sous type de leucémie myéloïde aiguë au screening ou ayant une mutation FLT3.
• PARTIE 3 :
• Cohorte 1 : prise de posaconazole (autre que la dose requise par le protocole) dans les 7 jours précédents le début du traitement et pendant la durée de la partie 3.
• Cohorte 2 : prise de midazolam (autre que la dose requise par le protocole) dans les 2 jours précédents le début du traitement et pendant la durée de la partie 3.
• Cohorte 1 et 2 : patient ayant reçu ou allant recevoir l’administration d’inhibiteurs modérés ou forts de CYP3A4 dans les 7 jours précédents le début de la partie 3 et pendant la partie 3, et 24 heures après la dernière collecte d’échantillon sanguin pour l’évaluation pharmacocinétique.
• Antécédent de tumeur maligne (sauf exception).
• FEVG < 45%, QTcF > 470 ms au screening.
• Toute exposition à un inhibiteur de MDM2 ou MDM4 (par ex : idasanutline).
• Nécessité d’un traitement modéré ou important avec des activateurs de CYP3A4 dans les 14 jours avant le début du traitement à l’étude.
• Nécessité d’un traitement avec des substrats de CYP3A4/5 avec un index thérapeutique étroit (dans les 24 heures avant, pendant, et 48 heures après l’administration de HDM201).
• Nécessité d’un traitement avec des inhibiteurs modérés ou forts de CYP3A4 dans les 48 heures précédentes, pendant, ou 48 heures après l’administration de HDM201 (excepté pour les cohortes 1 et 2 de la 3ème partie).
• Nécessité de prise de préparations médicamenteuses à base de plantes ou de suppléments diététiques dans les 7 jours précédents la première dose du traitement à l’étude.
• Femme enceinte ou en cours d’allaitement.

Critère(s) d’évaluation principal(aux) : Dose maximale tolérée.