Étude CHECKMATE 76U : étude de phase 1-2, évaluant la pharmacocinétique de l'ipilimumab seul et associé au nivolumab, en administration sous-cutanée, chez des patients ayant un mélanome métastatique, un carcinome urothélial métastatique, un carcinome hépatocellulaire avancé, un cancer du poumon non à petites cellules métastatique, ou un carcinome des cellules rénales avancé ou métastatique.

Résumé

<p>Le mélanome est un cancer de la peau qui se développe à partir des cellules appelées mélanocytes. Il représente 10% des cancers de la peau et est le plus grave, du fait de sa forte tendance à évoluer vers les formes métastasiques.</p> <p>Le carcinome urothélial est le type le plus fréquent de cancer de la vessie, il représente plus de 90% de tous les cancers de la vessie. Il peut subvenir dans n’importe quelle partie de l’appareil urinaire (le bassinet du rein, l’uretère, la vessie ou l’urètre). Ce cancer peut être non invasif, affectant uniquement le revêtement de la vessie, ou invasif, s’il envahit d’autres couches de la paroi de la vessie.</p> <p>Le carcinome hépatocellulaire (CHC) est un cancer primitif du foie qui se développe, dans la grande majorité des cas, à partir des cellules du foie déjà endommagées par une maladie chronique ou une cirrhose. La transplantation du foie constitue le traitement de 1ère intention du CHC car elle permet de traiter la maladie.</p> <p>Le cancer du poumon se développe à partir de cellules situées dans le poumon et qui se sont multipliées de manière anormale pour former une masse ou une tumeur. Le cancer du poumon non à petites cellules (CPNPC) est un type de cancer du poumon, qui se différencie du cancer du poumon à petites cellules (CPPC) par la manière dont les cellules tumorales apparaissent au microscope. Le cancer du poumon non à petites cellules est le type de cancer du poumon le plus fréquent, qui représente 85 à 90% de l’ensemble des cancers du poumon.</p> <p>Le carcinome des cellules rénales apparaît lorsqu’une cellule du rein initialement normale se transforme, puis se multiplie de façon incontrôlée en formant un amas de cellules anormales qu’on appelle une tumeur cancéreuse. Un cancer du rein peut prendre naissance à partir d’une cellule de différentes parties du rein.</p> <p>L'ipilimumab est un anticorps monoclonal contre un antigène spécifique : la protéine CTLA-4 présente sur certaines cellules du système immunitaire, appelées lymphocytes T. Son inhibition va activer les cellules immunitaires qui vont détruire les cellules cancéreuses.&nbsp;</p> <p>Le nivolumab est un anticorps monoclonal qui cible et bloque une protéine appelée PD-1 à la surface de certaines cellules du système immunitaire, appelées lymphocytes T. Le blocage de PD-1 active les lymphocytes T et permet de tuer les cellules cancéreuses.&nbsp;</p> <p>Enhanze® est un analogue d'une enzyme humaine qui libère temporairement de l'espace dans la matrice de tissus tels que la peau et permet d'améliorer l'administration des médicaments en favorisant l'entrée des molécules thérapeutiques dans l'espace sous-cutané.</p> <p>L’objectif de cette étude est d’évaluer la pharmacocinétique de l'ipilimumab seul et en association avec le nivolumab, en administration sous-cutanée, chez des patients ayant un mélanome métastatique, un carcinome urothélial métastatique, un carcinome hépatocellulaire avancé, un cancer du poumon non à petites cellules métastatique, ou un carcinome des cellules rénales avancé ou métastatique.</p> <p>Les patients seront répartis en 4 groupes : 1- Groupe 1 : patients ayant un mélanome métastatique, un carcinome urothélial métastasé ou un carcinome hépatocellulaire avancé. 2- Groupe 2 : patients ayant un mélanome métastatique. 3- Groupe 3 : patients ayant un cancer du poumon non à petites cellules métastatique. 4- Groupe 4 : patients ayant un carcinome des cellules du rein avancé ou métastatique.</p> <p>L’étude se déroulera en 2 parties.</p> <p>Lors de la 1ère partie, les patients du groupe 1 recevront de l’ipilimumab associé au nivolumab et à ENHANZE® (Halozyme rHuPH20) et les patients du groupe 1 recevront de l’ipilimumab, associé au nivolumab.</p> <p>Lors de la 2ème partie, les patients des groupes 3 et 4 recevront de l’ipilimumab, associé à ENHANZE® (Halozyme rHuPH20) et au nivolumab.</p> <p>Les patients seront suivis pendant une durée maximale de 2 ans et demi.</p>

Population cible

• Type de cancer : thérapeutique
• Sexe : hommes et femmes
• Age : Supérieur ou égal à 18 ans.

Références de l'essai

• N°RECF : RECF4271
• EudraCT/ID-RCB : 2019-004380-40
• Liens d'intérêt : http://clinicaltrials.gov/show/NCT04311710

Caractéristiques de l'essai

• Type de l'essai : thérapeutique
• Essai avec tirage au sort : Non
• Essai avec placebo : Non
• Phase : 1-2
• Etendue d'investigation : multicentrique - Monde

Détails plus scientifiques

Titre officiel de l’essai : <p>A phase 1/2 pharmacokinetic multi-tumor study of subcutaneous formulation of ipilimumab monotherapy and in combination with subcutaneous nivolumab.</p>

Résumé à destination des professionnels : <p>Il s’agit d’une étude de phase 1-2, non randomisée, séquentielle et multicentrique.</p> <p>L’étude se déroule en 2 phases :</p> <p>1- Phase 1 : les patients sont répartis en 2 groupes. &nbsp; - Groupe 1 : patients ayant un mélanome métastatique, un carcinome urothélial métastatique ou un carcinome hepatocellulaire avancé. Les patients reçoivent de l’ipilimumab SC associé au nivolumab SC et à ENHANZE® (Halozyme rHuPH20).&nbsp;</p> <p>- Groupe 2 : patients ayant un mélanome métastatique. Les patients reçoivent de l’ipilimumab SC, associé au nivolumab SC.</p> <p>2- Phase 2 : les patients sont répartis en 2 groupes.</p> <p>- Groupe 3 : patients ayant un cancer du poumon non à petites cellules métastatique. Les patients reçoivent de l’ipilimumab SC, associé à ENHANZE® (Halozyme rHuPH20) et au nivolumab SC.</p> <p>- Groupe 4 : patients ayant un carcinome des cellules rénales avancé ou métastatique. Les patients reçoivent de l’ipilimumab SC, associé à ENHANZE® (Halozyme rHuPH20) et au nivolumab SC.</p> <p>Les patients sont suivis pendant une durée maximale de 2 ans et demie.</p>

Objectif(s) principal(aux) : Evaluer les concentrations médicamenteuses de l'ipilimumab, en monothérapie et en association avec le nivolumab appliqué sous la peau.

Objectifs secondaires :

• Evaluer les incidences des événements indésirables (EI), des EI graves et des EI menant à l'arrêt du traitement.
• Evaluer l’incidence des décès.
• Evaluer l’incidence des anomalies de laboratoire.
• Evaluer les cas d'anaphylaxie survenant dans les 2 jours suivant l'administration du médicament à l'étude.
• Evaluer les cas d'hypersensibilité survenue dans les 2 jours suivant l'administration du médicament à l'étude.
• Evaluer l’incidence des réactions à la perfusion survenant dans les 2 jours suivant l'administration du médicament à l'étude.
• Evaluer l’incidence des injections survenues dans les 2 jours suivant l'administration du médicament à l'étude.
• Evaluer le pourcentage de patients qui développent des anticorps anti-ipilimumab.
• Evaluer le pourcentage de patients qui développent des anticorps anti-nivolumab.
• Evaluer le pourcentage de patients qui ont développé des anticorps neutralisants.
• Groupe 2 : Déterminer la concentration moyenne d'ipilimumab sans rHuPH20, l’aire sous la courbe de la concentration d'ipilimumab sans rHuPH20, la concentration sérique maximale observée de l'ipilimumab sans rHuPH20, la concentration observée d'ipilimumab sans rHuPH20 21 jours après la dose, le temps de la concentration maximale observée de l'ipilimumab sans rHuPH20 (Tmax).

Critères d’inclusion :

• Âge ≥ 18 ans.
• Groupe 1 et 2 : mélanome métastatique de stade IV confirmé histologiquement, non traité au préalable.
• Groupe 1 : carcinome urothélial avancé confirmé histologiquement ou cytologiquement; carcinome hépatocellulaire avancé.
• Groupe 3 : cancer du poumon non à petites cellules de stade IV ou récurrent confirmé histologiquement.
• Groupe 4 : carcinome des cellules rénales confirmé histologiquement. Indice de performance ≤ 1 (OMS). Indice de Karnofsky > 70 %.
• Contraception efficace pour les patients en âge de procréer comme décrit dans le protocole.

Critères de non inclusion :

• Antécédent d’allergie ou d’hypersensibilité à l’un des composants du produit.
• Femme enceinte ou en cours d’allaitement.
• Groupe 1 : Antécédent d’encéphalopathie hépatique ou preuve d'hypertension portale. Coinfection active par le virus de l'hépatite D chez les patients positifs au VHB.
• Groupe 3 : Patients présentant des translocations ALK et une mutation EGFR connues et sensibles aux thérapies ciblées par inhibiteurs disponibles.

Critère(s) d’évaluation principal(aux) : Groupe 1, 3, 4 : Aire sous la courbe de la concentration en ipilimumab, concentration sérique maximale observée d'ipilimumab (Cmax), heure de la concentration maximale observée d'ipilimumab (Tmax) ; Groupe 1 et 3 : Concentration moyenne d'ipilimumab ; Groupe 1 et 4 : Concentration observée d'ipilimumab 21 jours après la dose ; Groupe 3 : Concentration observée en ipilimumab ; Groupe 4 : Concentration moyenne d'ipilimumab 21 jours après la dose.