Etude CHRO761A12101 : étude de phase 1/1b, multicentrique de recherche de dose et d'expansion du HRO761 en tant qu'agent unique et en combinaison chez des patients atteints de tumeurs solides avancées à forte instabilité des microsatellites ou déficientes en réparation des mésappariements.

Résumé

L'HRO761, est un médicament oral qui agit sur une protéine appelée Werner (WRN), qui pourrait contribuer à la croissance du cancer. En agissant sur WRN, HRO761 pourrait être en mesure de stopper la croissance du cancer.<p><br></p>Le pembrolizumab et l’irinotécan sont des médicaments approuvés dans plusieurs pays et utilisés comme traitement standard pour certains types de cancer.<p><br></p>L'objectif principal de l'étude est d'évaluer l'innocuité et la tolérance du HRO761 et d'identifier la ou les doses recommandées, c'est-à-dire la dose optimale sûre et active du HRO761 seul ou en association avec le pembrolizumab ou l'irinotécan qui peut être administrée aux patients atteints de cancers présentant des altérations moléculaires spécifiques appelées MSIhi (Microsatellite Instability-high) ou dMMR (Mismatch Repair Deficient) qui pourraient être les plus efficaces pour traiter ces types de cancer spécifiques et pour comprendre dans quelle mesure le HRO761 est capable de traiter ces cancers.<p><br></p>Cette étude comprendra différents groupes de traitement pour étudier le HRO761 en tant qu'agent unique et en combinaison.<p><br></p>Pour l'agent unique HRO761, la recherche se déroulera en deux parties. La première partie est appelée « escalade de dose » et la deuxième partie est appelée « optimisation de dose ». Dans la partie escalade de dose, différents groupes de personnes recevront différentes doses de HRO761 pour comprendre comment le corps réagit à différentes doses du médicament et dans quelle mesure le médicament agit contre le cancer. Au cours de la partie optimisation de dose, les doses sélectionnées seront testées sur davantage de patients jusqu'à ce qu'une ou plusieurs doses recommandées soient trouvées.<p><br></p>- Groupe A : Agent unique HRO761<span style="color: rgb(27, 27, 27);">&nbsp;</span>phase 1b (recherche de dose (escalade et optimisation) et expansion)<p><br></p>- Groupe B : HRO761 + pembrolizumab phase 1b (escalade et expansion de dose)<p><br></p>- Groupe C : HRO761 + irinotécan phase 1b (escalade et expansion de dose)<p><br></p>Les combinaisons de HRO761 avec le pembrolizumab ou l'irinotécan seront également testées dans une partie d'escalade de dose pour trouver les doses recommandées de HRO761 dans ces combinaisons.<p><br></p>Une fois les doses recommandées déterminées, davantage de personnes pourront être traitées avec HRO761 seul ou en association avec du pembrolizumab ou de l'irinotécan pour évaluer plus en détail les effets du traitement à l'étude contre divers types de cancers MSIhi ou dMMR. Cette partie est appelée extension de dose.<p><br></p>Des échantillons de sang et de tissus seront prélevés au cours de l'étude. Les patients pourront être invités à se rendre à la clinique environ 8 fois au cours des 8 premières semaines, puis environ toutes les 2 ou 4 semaines par la suite.<p><br></p>Les patients participeront à l’étude aussi longtemps que leur médecin de l’étude estime qu’ils peuvent bénéficier du traitement de l’étude, à moins que le patient décide d’arrêter le traitement de l’étude.

Population cible

• Type de cancer : thérapeutique
• Sexe : hommes et femmes
• Age : Inférieur ou égal à 18 ans.

Références de l'essai

• N°RECF : RECF-005382
• EudraCT/ID-RCB : 2022-502314-93-00
• Liens d'intérêt : https://www.clinicaltrials.gov/study/NCT05838768

Caractéristiques de l'essai

• Type de l'essai : thérapeutique
• Essai avec tirage au sort : Non
• Essai avec placebo : Non
• Phase : 1
• Etendue d'investigation : multicentrique - Monde

Détails plus scientifiques

Titre officiel de l’essai : An Open-label, Multi-center Phase I/Ib Dose Finding and Expansion Study of HRO761 as Single Agent and in Combinations in Patients With Microsatellite Instability-High or Mismatch Repair Deficient Advanced Solid Tumors.

Résumé à destination des professionnels : Il s'agit d'une étude de phase 1/1b, multicentrique de recherche de dose et d'expansion du HRO761 en tant qu'agent unique et en combinaison chez des patients atteints de tumeurs solides avancées à forte instabilité des microsatellites ou déficientes en réparation des mésappariements.<p><br></p>Pour l'augmentation et l'extension de dose, aucune randomisation n'est effectuée. Pour l'optimisation de la dose (bras HRO761 en monothérapie uniquement), les patients sont randomisés de manière égale selon les deux niveaux de dose de traitement HRO761 en monothérapie sélectionnés.<p><br></p>Cette étude comprend différents groupes de traitement pour étudier le HRO761 en tant qu'agent unique et en combinaison. Pour l'agent unique HRO761, la recherche se déroule en deux parties. La première partie est appelée « escalade de dose » et la deuxième partie est appelée « optimisation de dose ».<p><br></p>- Groupe A : Agent unique HRO761<span style="color: rgb(27, 27, 27);">&nbsp;</span>phase 1b (recherche de dose (escalade et optimisation) et expansion)<p><br></p>- Groupe B : HRO761 + pembrolizumab phase 1b (escalade et expansion de dose)<p><br></p>- Groupe C : HRO761 + irinotécan phase 1b (escalade et expansion de dose)<p><br></p>Les combinaisons de HRO761 avec le pembrolizumab ou l'irinotécan sont également testées dans une partie d'escalade de dose pour trouver les doses recommandées de HRO761 dans ces combinaisons.<p><br></p>Une fois les doses recommandées déterminées, davantage de personnes peuvent être traitées avec HRO761 seul ou en association avec du pembrolizumab ou de l'irinotécan pour évaluer plus en détail les effets du traitement à l'étude contre divers types de cancers MSIhi ou dMMR. Cette partie est appelée expansion de dose.<p><br></p>Des échantillons de sang et de tissus sont prélevés au cours de l'étude. Les patients peuvent être invités à se rendre à la clinique environ 8 fois au cours des 8 premières semaines, puis environ toutes les 2 ou 4 semaines par la suite.<p><br></p>Les patients participent à l’étude aussi longtemps que leur médecin de l’étude estime qu’ils peuvent bénéficier du traitement de l’étude, à moins que le patient décide d’arrêter le traitement de l’étude.

Objectif(s) principal(aux) : Evaluer l'innocuité et la tolérance du HRO761 et d'identifier la ou les doses recommandées.

Objectifs secondaires :

• Evaluer le taux de réponse global et la durée de la réponse.
• Evaluer le taux de contrôle de la maladie.
• Evaluer la survie sans progression.
• Evaluer les paramètres pharmacocinétiques.
• Evaluer les concentrations plasmatiques de HRO761.

Critères d’inclusion :

• Tumeurs solides avancées non résécables ou métastatiques MSIhi ou MMR déficientes (dMMR) qui ont progressé après ou sont intolérantes au traitement standard antérieur.
• - Groupes A et C : les patients doivent avoir progressé avec le traitement le plus récent pour une maladie avancée, y compris une ligne antérieure de traitement par inhibiteur du point de contrôle immunitaire.
• - Groupe B : les patients doivent avoir reçu une chimiothérapie ou une thérapie ciblée antérieure, et les patients doivent avoir reçu un inhibiteur du point de contrôle immunitaire antérieur ou doivent être susceptibles de bénéficier d'un traitement par inhibiteur du point de contrôle immunitaire.
• Statut de performance ECOG ≤ 1.
• Maladie mesurable selon RECIST v1.1.
• Tissus tumoraux archivés obtenus avant le début du traitement de l'étude.
• - Groupe A :
• Site de la maladie susceptible d'être biopsié et être candidats à une biopsie tumorale conformément aux directives de l'établissement de traitement.
• Patients disposés à subir une nouvelle biopsie tumorale lors de la sélection et pendant le traitement dans le cadre de l'étude.
• Consentement éclairé signé.
• Age ≥ 18 ans.

Critères de non inclusion :

• Altération de la fonction cardiaque ou maladie cardiaque cliniquement significative.
• Déficience oculaire cliniquement significative.
• Patients atteints d'une tumeur primaire du système nerveux central (SNC) ou d'une tumeur métastatique du SNC.
• Sérologie VIH, VHB et VHC positive.
• Infection active par la tuberculose.
• Allergie connue ou hypersensibilité au produit à l’étude ou à l’un de ces excipients.
• Altération de la fonction gastro-intestinale ou maladie gastro-intestinale pouvant altérer de manière significative l'absorption des médicaments à l'étude.

Critère(s) d’évaluation principal(aux) : Incidence et gravité des événements indésirables (EI) et des événements indésirables graves (EIG). Incidence des toxicités limitant la dose (TLD) du traitement (escalade uniquement). Fréquence des interruptions ou des réductions de dose comme mesure de tolérance.