Etude CIAG933A12101 : étude de phase 1, évaluant l'IAG933 par voie orale, chez des patients ayant un mésothéliome avancé et d'autres tumeurs solides.

Résumé

Le mésothéliome est une forme rare de cancer qui se développe à partir des cellules du mésothélium, une fine membrane qui recouvre la plupart des organes internes du corps. Certaine de ces tumeurs se caractérise par des mutations génétiques telles que NF2, LATS1, LATS2. Les fusions YAP /TAZ sont des protéines qui jouent un rôle clé dans la régulation de la croissance cellulaire et de la signalisation des voies de développement. Les fusions YAP/TAZ sont des altérations génétiques qui peuvent activer ces protéines de manière anormale, entraînant une croissance cellulaire incontrôlée. Le but de cette étude est de caractériser l'innocuité et la tolérabilité de l'IAG933 chez les patients atteints de mésothéliome, de tumeurs mutées NF2/LATS1/LATS2 et de tumeurs avec fusions YAP/TAZ fonctionnelles et d'identifier la dose maximale tolérée et/ou la dose recommandée. Cette étude sera divisée en 2 parties. Lors de la 1ère partie, les patients recevront le IAG933 par voie orale. La dose de IAG933 administré sera regulièrement augmentée par gorupe de patents diféfrents afin de déterminer la dose la plus adaptée pour la partie 2. Lors de ma 2ème partie, les patients seront répartis en 4 groupes en fonction de leur type de tumeur. - Groupe 1 : Mésothéliome pleural malin - Groupe 2 : Mutations ou délétions tronquantes de NF2 - Groupe 3 Tumeurs solides avec fusions YAP/TAZ fonctionnelles - Groupe 4 : Mésothéliome non pleural Tous les patients recevront le IAG933 par voie orale à la dose validée dans la partie 1 de l’étude.

Population cible

• Type de cancer : thérapeutique
• Sexe : hommes et femmes
• Age : Supérieur ou égal à 18 ans.

Références de l'essai

• N°RECF : RECF-004685
• EudraCT/ID-RCB : 2021-000383-30
• Liens d'intérêt : https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04857372

Caractéristiques de l'essai

• Type de l'essai : thérapeutique
• Essai avec tirage au sort : Non
• Essai avec placebo : Non
• Phase : 1
• Etendue d'investigation : multicentrique - Monde

Détails plus scientifiques

Titre officiel de l’essai : An Open-label, Multi-center, Phase I Study of Oral IAG933 in Adult Patients With Advanced Mesothelioma and Other Solid Tumors.

Résumé à destination des professionnels : Il s’agit d’une étude de phase 1, ouverte et multicentrique. 1- Partie d'escalade de dose : les patients ayant un mésothéliome avancé (non résécable ou métastatique) ou d'autres tumeurs solides, reçoivent le IAG933 PO selon un schéma d'escalade de dose. Plusieurs doses seront testées. 2- Partie expansion de dose : les patients sont répartis en 4 cohortes en fonction de leur type de tumeur. - Cohorte 1 : Mésothéliome pleural malin - Cohorte 2 : Mutations ou délétions tronquantes de NF2 - Cohorte 3 Tumeurs solides avec fusions YAP/TAZ fonctionnelles - Cohorte 4 : Mésothéliome non pleural Quel que soit le groupe, les patients reçoivent le IAG933 PO à la dose recommandée détermine en partie 1.

Objectif(s) principal(aux) : Evaluer le nombre de patients présentant des événements indésirables et des événements indésirables graves, l'incidence des toxicités limitant la dose au cours du premier cycle de traitement et le nombre de patients avec interruptions de dose et changements de dose.

Objectifs secondaires :

• Evaluer le taux de réponse global et le taux de contrôle de la maladie.
• Evaluer la survie sans progression et la survie globale.
• Evaluer durée de réponse.
• Evaluer les paramètres pharmacocinétiques (concentration sérique min et max, Tmax, AUC, demi-vie et Raccc)

Critères d’inclusion :

• Age ≥ 18 ans.
• Partie augmentation de dose : patients présentant un diagnostic confirmé histologiquement ou cytologiquement de mésothéliome avancé (non résécable ou métastatique) ou d'autres tumeurs solides. Les patients atteints de tumeurs solides autres que le mésothéliome doivent disposer de données locales disponibles sur les altérations génétiques de perte de fonction NF2/LATS1/LATS2 (mutation tronquante ou délétion de gène ; les mutations LATS1/LATS2 ne seront incluses que dans la partie augmentation de dose), ou YAP fonctionnel. Fusions /TAZ. Les patients atteints d'EHE maligne peuvent être inscrits avec uniquement une confirmation histologique de la maladie. Les patients doivent avoir échoué aux thérapies standard disponibles, être intolérants ou inéligibles à la thérapie standard, ou pour lesquels il n'existe aucune thérapie standard.
• Présence d'au moins une lésion mesurable selon mRECIST v1.1 pour les patients atteints de mésothéliome, RECIST v1.1 pour les patients atteints d'autres tumeurs solides, ou RANO pour les patients atteints de tumeurs cérébrales primitives.
• Le patient doit avoir un site de maladie susceptible d'être biopsié et être candidat à une biopsie tumorale selon les directives de l'établissement traitant. Le patient doit être prêt à subir une nouvelle biopsie tumorale lors du dépistage/de référence, et à nouveau pendant le traitement de cette étude.
• Pour la partie d'extension de dose : les patients suivants seront inscrits dans 4 groupes de traitement différents :
• Groupe 1 : Patients MPM avancés (non résécables ou métastatiques) qui ont échoué aux thérapies standard disponibles pour une maladie avancée/métastatique, qui sont intolérants ou inéligibles pour recevoir une telle thérapie, ou pour lesquels il n'existe aucun traitement standard.
• Groupe 2 : Patients atteints d'une tumeur solide avancée (non résécable ou métastatique) avec données locales disponibles pour la mutation ou les délétions tronquantes de NF2. Le patient doit avoir échoué aux thérapies standard disponibles, être intolérant ou inéligible pour recevoir une telle thérapie, ou pour qui il n'existe aucune thérapie standard.
• Groupe 3 : Patients atteints d'une tumeur solide avancée (non résécable ou métastatique) avec données locales disponibles pour les fusions fonctionnelles YAP/TAZ. Les patients EHE peuvent être inclus avec uniquement une confirmation histologique de la maladie. Le patient doit avoir échoué aux thérapies standard disponibles, être intolérant ou inéligible pour recevoir une telle thérapie, ou pour qui il n'existe aucune thérapie standard.
• Groupe 4 : Patients atteints de mésothéliome non pleural avancé (non résécable ou métastatique) qui ont échoué aux thérapies standard disponibles pour une maladie avancée/métastatique, sont intolérants ou inéligibles pour recevoir une telle thérapie, ou pour lesquels il n'existe aucun traitement standard.
• Pour tous les patients : Consentement éclairé signé.

Critères de non inclusion :

• Traitement anticancéreux par radiothérapie thoracique des champs pulmonaires dans les 4 semaines avant la debut de l'étude ou un rayonnement de champ limité pour palliation dans les ≤ 2 semaines précédant la première dose du traitement à l'étude. Une exception à cette règle existe pour les patients ayant reçu une radiothérapie palliative des os, qui doivent avoir récupéré des toxicités liées à la radiothérapie mais pour lesquels une période de sevrage de 2 semaines n'est pas requise.
• Traitement anticancéreux par chimiothérapie ou la thérapie biologique (y compris les anticorps monoclonaux) ou les thérapies continues ou intermittentes à petites molécules ou tout autre agent expérimental dans les 4 semaines ou ≤ 5 demi-vies (selon la valeur la plus courte) .
• Traitement anticancéreux par agents cytotoxiques présentant un risque de toxicités tardives majeures, tels que les nitrosourées et la mitomycine C dans les 6 semaines avant le début de l'étude.
• Traitement anticancéreux immuno-oncologique, tel que les antagonistes CTLA4, PD-1 ou PD-L1 dans les 4 semaines avant le début de l'étude.
• Traitement préalable par un inhibiteur de TEAD à tout moment.
• Pour les patients atteints de mésothéliome : utilisation d'un traitement antinéoplasique non invasif (par exemple, champs de traitement des tumeurs, marque Optune LuaTM) dans les 2 semaines suivant l'évaluation de la tumeur lors du dépistage.
• Maladie maligne, autre que celle traitée dans cette étude.
• Fonction rénale insuffisante au dépistage.
• Maladie cardiaque cliniquement significative ou facteurs de risque lors du dépistage.
• Fonction médullaire insuffisante lors du dépistage.
• Fonction hépatique insuffisante au moment du dépistage.
• Patients présentant les valeurs de laboratoire de potassium, magnesium ou calcium total > CTCAE grade 1.
• Infection active connue au COVID-19.
• Femmes enceintes ou allaitantes (allaitantes),
• Japon uniquement : patients ayant des antécédents de maladie pulmonaire interstitielle (MPI) d'origine médicamenteuse et/ou non médicamenteuse ≥ Grade 2.

Critère(s) d’évaluation principal(aux) : Le nombre de patients présentant des événements indésirables et des événements indésirables graves, l'incidence des toxicités limitant la dose au cours du premier cycle de traitement et le nombre de patients avec interruptions de dose et changements de dose.