Étude CID-103 : étude de phase 1, évaluant la sécurité d’emploi et la tolérance du CID-103, chez des patients ayant un myélome multiple récidivant ou résistant, précédemment traité.  

Résumé

Le myélome multiple est une maladie de la moelle osseuse caractérisée par la multiplication dans la moelle osseuse d’un plasmocyte anormal. Le rôle des plasmocytes est de produire les anticorps (immunoglobulines) dont l’organisme a besoin pour se défendre contre les infections. Cette maladie peut engendrer un système immunitaire affaibli, une production de cellules sanguines diminuée, une destruction osseuse et une insuffisance rénale. Ils peuvent être traités par chimiothérapie, radiothérapie, chirurgie ou encore par un traitement ciblé.Le traitement à l’étude est le CID-103. C’est un traitement ciblé agissant en se liant à une protéine présente sur certaines cellules produisant des cellules sanguines, sur des cellules malignes des tissus ainsi que sur certaines cellules de tumeurs solides. Cette protéine est très présente sur les cellules du myélome multiple. Lorsque le CID-103 se lie à ces protéines, il peut entraîner la mort de la cellule.L’objectif de cette étude est d’évaluer la sécurité d’emploi et la tolérance du CID-103, chez des patients chez des patients ayant un myélome multiple récidivant ou résistant, précédemment traité.L’étude se déroulera en 2 étapes.Lors de l’étape 1, les patients recevront du CID-103. La dose de CID-103 sera régulièrement augmentée par groupe de patients différents, afin de déterminer la dose recommande de CID-103 à utiliser lors de l’étape 2. Deux groupes de patients seront établis en fonction de la dose de départ du CID-103.  Lors de l’étape 2, les patients seront répartis en 2 groupes selon qu’ils aient reçu ou non un traitement antérieur par des anticorps anti-CD38. Ces patients recevront du CID-103 à la dose recommandée et déterminée lors de l’étape 1 jusqu’à la progression ou intolérance au traitement.Les patients seront suivis pendant une durée maximale de 3 ans avec un suivi de 6 mois minimum après le traitement.

Population cible

• Type de cancer : thérapeutique
• Sexe : hommes et femmes
• Age : Supérieur ou égal à 18 ans.

Références de l'essai

• N°RECF : RECF4445
• EudraCT/ID-RCB : 2019-004006-10
• Liens d'intérêt : http://clinicaltrials.gov/show/NCT04758767

Caractéristiques de l'essai

• Type de l'essai : thérapeutique
• Essai avec tirage au sort : Non
• Essai avec placebo : Non
• Phase : 1
• Etendue d'investigation : multicentrique - Europe

Contacts de l’essai

Détails plus scientifiques

Titre officiel de l’essai : Étude de Phase 1 d'augmentation de dose et d'expansion du CID-103, un anticorps anti-CD38, chez des patients précédemment traités, présentant un myélome multiple récidivant ou résistant.

Résumé à destination des professionnels : Il s’agit d’une étude de phase 1, non randomisée et multicentriqueL’étude comprend 2 étapes :1- Étape 1 (escalade de dose et sélection de la durée de perfusion) : les patients reçoivent du CID-103 IV selon un schéma d’escalade de dose et sont répartis en 2 cohortes qui différent par les doses d’amorçage et les modalités d’escalade de dose.2- Étape 2 (expansion de cohortes) : les patients sont répartis en 2 cohortes et reçoivent du CID-103 IV jusqu'à progression de la maladie ou toxicités inacceptables.- Cohorte A : patients ayant eu un traitement antérieur par anticorps anti-CD38.- Cohorte B : patients naïfs, pour lesquels il n’y a pas de traitement par anticorps anti-CD38 disponible.Les patients sont suivis pendant une durée maximale de 3 ans avec un suivi post-traitement de 6 mois minimum. 

Objectif(s) principal(aux) : Évaluer la sécurité d’emploi et la tolérance du CID-103.

Objectifs secondaires :

• Identifier la dose recommandée pour la phase 2 et la durée de perfusion recommandée du CID-103 pour un développement ultérieur.
• Confirmer les schémas optimaux de prémédication et de traitement post-perfusion.
• Évaluer l’étendue de la liaison des globules rouges et de la compatibilité croisée.
• Déterminer la pharmacocinétique du CID-103 et comparer les schémas thérapeutiques.
• Évaluer l’efficacité préliminaire du CID-103 chez des patients prétraités par anti-CD38 ou n’ayant jamais reçu un tel traitement.

Critères d’inclusion :

• Âge ≥ 18 ans.
• Myélome multiple confirmé par un examen anatomopathologique.
• Pour les phases d’augmentation de dose/sélection de la durée de perfusion : patient ayant un myélome en rechute (progression de la maladie après une réponse initiale à un traitement antérieur, plus de 6 mois après l’arrêt du traitement) ou réfractaire (résistance au traitement avec absence de réponse ou progression de la maladie pendant le traitement ou dans les six mois suivant l’arrêt du traitement) prétraité par anticorps anti-CD38.
• Au moins deux traitements systémiques antérieurs contre le cancer (en monothérapie ou en association) dans le myélome multiple récidivant ou réfractaire, dont un médicament immunomodulateur (IMID) et un inhibiteur du protéasome.
• Maladie mesurable définie par les éléments suivants : Protéine M sérique ≥ 0,5 g/dl ou protéineM urinaire ≥ 200 mg/24 heures par électrophorèse des protéines ; Si ni la protéine M sérique ni la protéine M urinaire ne répondent aux critères ci-dessus, le taux de CLL sériques kappa ou lambda doit être ≥ 10 mg/dl et doit s’accompagner d’un rapport kappa/lambda anormal (< 0,26 ou > 1,65). Les CLL sériques ne doivent être utilisées que pour les patients ne présentant pas de pic mesurable de protéineM sérique ou urinaire ; Si aucun des critères ci-dessus n’est rempli, la présence de plasmocytomes (tissus mous ou os), mesurables par radiographie ou par mesure directe, est nécessaire.
• Critères IMWG 2014 remplis lors du diagnostic : Cellules plasmatiques de moelle osseuse clonales ≥ 10 % ou plasmocytome osseux ou extramédullaire prouvé ; Un ou plusieurs des événements définissant le myélome suivant ; Preuve d’atteinte des organes cibles attribuables à la prolifération anormale sous-jacente des plasmocytes (critères CRAB Hypercalcémie : calcium sérique supérieur à la LSN ; insuffisance rénale ; anémie) ; Lésions osseuses : une ou plusieurs lésions ostéolytiques sur la radiographie du squelette, la tomodensitométrie (TDM) ou la tomographie par émission de positons (TEP).) ; Un ou plusieurs des biomarqueurs tumoraux suivants : ≥ 60 % de cellules plasmatiques de la moelle osseuse clonales ; Rapport des chaînes légères libres (CLL) sériques impliquées/non impliquées ≥ 100 ; Plus d’une lésion focale observable sur les examens d’imagerie par résonance magnétique (IRM) (chaque lésion focale doit mesurer ≥ 5 mm).
• Accord pour procéder à des aspirations de Moelle Osseuse.
• Indice de performance ≤ 1 (OMS).
• Fonction hématologique : polynucléaires neutrophiles ≥ 1 x 10^9/L, plaquettes ≥ 75 x 10^9/L et hémoglobine ≥ 8 g/dL. Dans la phase d’expansion, les patients seront éligibles si leur numération plaquettaire est de 30 x 10^9/L à condition que les cellules plasmatiques représentent ≥ 50 % de la moelle osseuse. Immunoglobuline (Ig) M > 7 g/dl
• Fonction de coagulation : INR ≤ 1,5 et TCA ≤ 1,5 x LNS.
• Fonction hépatique : bilirubine sérique ≤ 1,5 x LNS (ou bilirubine directe ≤ LNS) et transaminases ≤ 3 x LNS.
• Fonction rénale : clairance de la créatinine ≥ 30 mL/min (formule de CKD-EPI).
• Fonction cardiaque : Fraction d’éjection ventriculaire gauche actuelle ≥ 50%. Intervalle QT corrigé ≤ 480 msec (facteur de correction de Fredericia).
• Test de grossesse négatif lors de la sélection pour les femmes et contraception hautement efficace pour les hommes et les femmes en âge de procréer pendant toute la période de traitement de l’étude et pendant au moins 180 jours après la dernière dose du médicament à l’étude.
• Consentement éclairé signé.

Critères de non inclusion :

• Myélome non sécrétoire à l’exception d’un plasmocytome mesurable.
• Dialyse rénale nécessaire.
• Neuropathie sensorielle ou motrice de grade ≥ 3.
• Amylose connue/cliniquement significative.
• Maladie active du système nerveux central connue ou plasmocytome leptoméningé. Les patients atteints d’une maladie cérébrale traitée précédemment peuvent participer à condition qu’ils soient cliniquement stables depuis au moins quatre semaines avant la première dose du médicament à l’étude, qu’ils ne présentent aucune preuve de lésions cérébrales nouvelles ou croissantes et qu’ils ne soient pas sous stéroïdes depuis au moins 14 jours avant la première dose du médicament à l’étude.
• Infection active nécessitant un traitement systémique.
• Infection active par le virus de l’immunodéficience humaine (VIH) et numération des lymphocytes T CD4+ < 350/μl. Patients ne prenant pas de traitement antirétroviral établi depuis au moins quatre semaines avant la première dose du médicament à l’étude et présentant une charge virale du VIH détectable. Le test n’est pas exigé pour déterminer l’éligibilité.
• Hépatite B active (antigène de surface) ; ou hépatite C en l’absence de réponse virologique soutenue. Le test n’est pas exigé pour déterminer l’éligibilité.
• Présence de toute tumeur maligne active autre que la maladie étudiée nécessitant un traitement systémique.
• Antécédents ou preuve d’arythmie ventriculaire actuelle non contrôlée cliniquement significative. Les patients présentant une fibrillation auriculaire contrôlée depuis > 30 jours avant la première dose du médicament à l’étude sont éligibles.
• Antécédents de syndrome coronarien aigu (dont infarctus du myocarde ou angor instable), d’angioplastie coronaire ou pose d’endoprothèse dans les six mois précédant la première dose du médicament à l’étude.
• Antécédents ou preuves d’insuffisance cardiaque congestive actuelle de classe ≥ III, définie par les recommandations de la New York Heart Association (NYHA).
• Hypertension réfractaire au traitement définie par une pression artérielle systolique > 160 mmHg et/ou une pression artérielle diastolique > 100 mmHg qui ne peut pas être contrôlée par un traitement antihypertenseur.
• Administration d’une petite molécule inhibitrice ou d’un inhibiteur de la tyrosine kinase dans les 2 semaines ou les 5 demi-vies (selon la durée la plus longue) précédant la première dose du médicament à l’étude.
• Administration d’une chimiothérapie, d’un médicament expérimental ou d’une biothérapie contre le cancer dans les trois semaines précédant la première dose du médicament à l’étude.
• Administration de nitrosourée ou d’un radio-isotope dans les 6 semaines précédant la première dose du médicament à l’étude.
• Traitement anti-CD38 dans les 4 mois précédant la première dose du traitement à l’étude.
• Autres traitements expérimentaux concomitants ou a reçu des traitements expérimentaux dans les quatre semaines précédant la première dose du médicament à l’étude ou les cinq demi-vies, si cette donnée est connue, selon la durée la plus courte.
• Prise actuelle de stéroïde systémique, à l’exception de 10 mg/jour de prednisone ou moins et équivalent, en traitement substitutif surrénalien uniquement. Au moins deux semaines se sont écoulées entre la dernière dose de traitement stéroïdien prévu dans le traitement du myélome et la première dose du médicament à l’étude.
• Anticoagulation thérapeutique, à savoir tout événement thrombo-embolique dans les six derniers mois précédant la première dose du médicament à l’étude ou administration d’un anticoagulant à visée thérapeutique (non prophylactique).
• Antécédents ou preuves cliniques de toute affection chirurgicale ou médicale que l’investigateur estime susceptible d’interférer avec les résultats de l’étude ou présentant un risque supplémentaire pour la participation, en particulier tout état préexistant qui pourrait exposer le patient à un risque supplémentaire en cas de réaction liée à la perfusion , c’est-à-dire une maladie à progression rapide ou non contrôlée impliquant un système d’organes majeur, à savoir une maladie vasculaire, cardiaque, pulmonaire (maladie respiratoire cliniquement significative), gastro-intestinale, gynécologique, hématologique, neurologique, néoplasique, rénale, endocrinienne, auto-immune ou un déficit immunitaire, ou encore des troubles psychiatriques ou traumatiques cliniquement significatifs. Note : un patient ayant eu un événement indésirable grave relié à un traitement CD38 précédent que l’investigateur estime susceptible de se reproduire et / ou le mettant en danger de manière significative, ne doit pas être autorisé dans l’étude.
• Effets indésirables antérieurs n’étant pas tous revenus, 4 semaines avant le début du traitement, à un grade 1 ou à la valeur de référence, à l’exception de l’alopécie (incluant les effets de la radiothérapie).
• Hypersensibilité connue au CID-103 ou à l’un de ses excipients.
• Incapacité à participer à des études basales de type globules rouges et les correspondances croisées, le phénotype, le génotype ou le manque de données de base disponibles sur le phénotype ou le génotype des globules rouges.
• Lors de la signature du consentement éclairé, le patient est un consommateur régulier (comprenant un « usage récréatif/médical ») de toute drogue illicite ou a des antécédents récents (dans l’année précédente) d’abus de substance (dont l’alcool). Si un patient accepte de s’abstenir pendant toute la durée de l’étude et s’engage à le faire un mois avant la première dose, son inclusion dans l’essai pourra être envisagée, à la discrétion de l’investigateur.
• Femme enceinte ou en cours d’allaitement.

Critère(s) d’évaluation principal(aux) : Réactions liées à la perfusion ≥ grade 2, selon les critères CTCAE v5.