Étude CL1-65487 : étude de phase 1 évaluant la tolérance, la pharmacocinétique et la pharmacodynamie de S65487 chez des patients ayant une leucémie myéloïde aigue (LMA) réfractaire ou en rechute, un lymphome non hodgkinien (LNH) réfractaire ou en rechute, ou un myélome multiple (MM) réfractaire ou en rechute.

Résumé

La leucémie myéloïde aigüe est un cancer caractérisé par la multiplication incontrôlée de cellules indifférenciées qui envahissent la moelle osseuse. Cette invasion entraine une baisse dans la production des globules rouges, de l’hémoglobine et des cellules du système immunitaire. Cette maladie concerne tous les âges mais sa fréquence augmente après 40 ans et l’âge moyen de détection est de 65 ans. L’origine de cette maladie reste inconnue mais des facteurs génétiques, des expositions aux agents chimiques et aux radiations ionisantes sont des facteurs de risque. Le diagnostic de cette maladie se fait par un examen de la moelle osseuse dit myélogramme. Le lymphome non hodgkinien est un cancer qui se développe à partir de cellules du système lymphatique, les lymphocytes. Il s’agit d’un type de globules blancs impliqués dans les réactions de défense de l’organisme. Un lymphome non hodgkinien apparaît le plus souvent dans un groupe de ganglions lymphatiques (lymphome ganglionnaire) ou, plus rarement, dans un autre organe comme l’estomac, l’intestin, la peau ou le cerveau (lymphome extra-ganglionnaire). Il peut se propager, par le système lymphatique ou le système sanguin, à n’importe quel tissu ou organe. Avec plus de 11 600 nouveaux cas estimés en France en 2011, les lymphomes non hodgkiniens se situent au 5ème rang des cancers les plus fréquents. Ils touchent un peu plus souvent les hommes (54 %) et s’observent à tout âge, y compris chez l’enfant et l’adolescent, mais avec une fréquence accrue après 60-65 ans. Le myélome multiple est une maladie de la moelle osseuse caractérisé par la multiplication dans la moelle osseuse d’un plasmocyte anormal. Le rôle des plasmocytes est de produire les anticorps (immunoglobulines) dont l’organisme a besoin pour se défendre contre les infections. Cette maladie peut engendrer un système immunitaire affaibli, une production de cellules sanguines diminuée, une destruction osseuse et une insuffisance rénale. BCL-2 est une protéine impliquée dans le blocage de la mort cellulaire. Le S65487 est un traitement qui agit en inhibant cette protéine, en induisant la mort cellulaire programmée des cellules tumorales. L’objectif de cette étude sera d’évaluer la sécurité et la tolérance du S65487 chez des patients ayant une leucémie myéloïde aigue réfractaire ou en rechute, un lymphome non hodgkinien ou un myélome multiple. L’étude se déroulera en 2 parties : Dans la 1ère partie de l’étude, les patients recevront des injections de S65487. La dose de S65487 administrée sera régulièrement augmentée par groupe de patients différents, afin de déterminer la dose la mieux adaptée à administrer dans la 2ème partie. Dans la 2ème partie de l’étude, les patients recevront des injections de S65487, à la dose la mieux adaptée, déterminée dans la 1ère partie de l’étude.

Population cible

• Type de cancer : thérapeutique
• Sexe : hommes et femmes
• Age : Supérieur ou égal à 18 ans.

Références de l'essai

• N°RECF : RECF3907
• EudraCT/ID-RCB : 2018-004170-97
• Liens d'intérêt : http://clinicaltrials.gov/show/NCT03755154

Caractéristiques de l'essai

• Type de l'essai : thérapeutique
• Essai avec tirage au sort : Non
• Essai avec placebo : Non
• Phase : 1
• Etendue d'investigation : multicentrique - Monde

Contacts de l’essai

Détails plus scientifiques

Titre officiel de l’essai : Phase I, open label, non-randomized, non-comparative, multi-center study, evaluating S65487, a bcl-2 inhibitor intravenously administered, in patients with relapse or refractory acute myeloid leukemia, non-Hodgkin lymphoma or multiple myeloma.

Résumé à destination des professionnels : Il s’agit d’une étude de phase 1, non randomisée et multicentrique. L’étude se déroule en 2 parties : 1- Partie 1 (escalade de doses) : les patients reçoivent du S65487 seul en IV, selon un schéma d’escalade de dose, sur une cure de 21 jours. 2- Partie 2 (expansion de dose) : les patients reçoivent le S65487 en IV, à la dose recommandée déterminée lors de la 1ère partie. Des prélèvements sanguins pour l’étude de pharmacocinétique et pharmacodynamie sont à réaliser.

Objectif(s) principal(aux) : Déterminer la dose maximale tolérée.

Objectifs secondaires :

• Evaluer le profil pharmacocinétique de S65487.
• Evaluer le nombre et l’intensité des événements indésirables.
• Evaluer le nombre et l’intensité des événements indésirables graves.
• Nombre de patients nécessitant une réduction de dose.
• Nombre de patients nécessitant une interruption de traitement.
• Réponse globale optimale observée durant le traitement.
• Taux de réponse globale.

Critères d’inclusion :

• Âge ≥ 18 ans.
• Leucémie myéloide aiguë (LMA) confirmée par analyse cytologique.
• Myélome multiple (MM) confirmé par critère IMWG, en rechute ou réfractaire ayant déjà reçu au moins 3 lignes de traitement et sans thérapie alternative établie.
• Lymphome non hodgkinien (LNH) : lymphome diffus à grandes cellules B, lymphome folliculaire, lymphome du manteau ou lymphome à zone marginale, en rechute ou réfractaire ayant déjà reçu au moins 2 lignes de traitement (incluant le rituximab) et sans thérapie alternative établie.
• Pour le LNH et MM, fonction hématologique basée sur la dernière évaluation effectuée avant inclusion : polynucléaires neutrophiles ≥ 1 x 10^9/L, hémoglobine ≥ 8 g/dL, plaquettes ≥ 50 x 10^9/L.
• Pour la LMA : globules blanc circulants < 25 x 109/L (avec ou sans utilisation d’hydrocarbamide) basé sur la dernière évaluation effectuée avant inclusion.
• Fonction rénale correcte selon la dernière évaluation effectuée avant inclusion évaluée par le taux de filtration glomérulaire selon la formule MDRD (Modification of Diet in Renal Disease).
• Fonction hépatique correcte selon la dernière évaluation effectuée avant inclusion.
• Indice de performance ≤ 2 (OMS).
• Patient affilié ou bénéficiaire d’un régime de sécurité sociale.
• Consentement éclairé signé.

Critères de non inclusion :

• Leucémie promyélocytaire aigüe en rechute ou récidive et sans thérapie alternative existante.
• Participation en cours à une autre recherche clinique, traitement avec un agent ou dispositif expérimental dans les 3 semaines ou 5 demi-vies précédant l’inclusion à cette étude.
• Patient ayant participé à l’étude et qui a reçu au moins une dose de S65487.
• LMA : greffe de moelle osseuse allogénique dans les 3 mois avant la première administration du traitement à l’étude et/ou administration en cours de traitement immunosuppresseur et/ou réaction de rejet du greffon contre l’hôte active.
• LNH et MM : greffe de moelle osseuse allogénique avant la première administration du traitement à l’étude et/ou greffe de moelle osseuse autologue dans les 3 mois avant la première administration du traitement à l’étude.
• Non rétablissement après effet secondaire toxique non hématologique d’intensité ≥ 2 lié aux thérapies anticancéreuses antérieures (ex : chimiothérapie, radiothérapie, immunothérapie) à la première administration du traitement à l’étude (incluant neurotoxicité périphérique).
• Réfractaire à un traitement antérieur avec un inhibiteur Bcl-2.
• Femme enceinte ou en cours d’allaitement ou pouvant avoir une grossesse pendant l’étude.

Critère(s) d’évaluation principal(aux) : Dose maximale tolérée et dose recommandée. Safety criterion Incidence and severity of Adverse Events [ Time Frame: through study completion an average of 6 months ] Safety and tolerability criteria Incidence and severity of Serious Adverse Events [ Time Frame: through study completion an average of 6 months ] Safety and tolerability criteria Number of participants with dose reductions [ Time Frame: through study completion an average of 6 months ] Number of participants with dose interruptions [ Time Frame: through study completion an average of 6 months ] Dose intensity [ Time Frame: through study completion an average of 6 months ]