Étude clinique de Phase I/IIa en ouvert, multicentrique sur une nouvelle petite molécule inhibitrice de l'EBNA1, VK 2019, chez des patients atteints d'un cancer du rhinopharynx positif au virus d'Epstein-Barr, avec des études corrélatives pharmacocinétiques et pharmacodynamiques.

Résumé

Le cancer des voies aérodigestives supérieures (correspond aux dosses nasales, les sinus de la face, au nasopharynx et au larynx pour les voies aériennes et à la cavité buccale, aux glandes salivaires, à l’oropharynx et à l’hypopharynx pour les voies digestives) est le 5ème cancer le plus fréquent en France et correspond à la présence d’une ou plusieurs tumeurs malignes localisées dans la partie haute des organes respiratoires et/ou digestifs. Ces tumeurs ont pour origine une cellule normale qui a subi une transformation la rendant cancéreuse. Le cancer du nasopharynx est plus fréquent chez l’homme que chez la femme, et le risque d’en être atteint augmente avec l’âge. Le taux est le plus élevé chez les personnes âgées de 50 ans et plus. Avoir un statut économique faible est également lié à un plus grand risque de cancer du nasopharynx. Le virus d’Epstein-Barr (VEB) est un type de virus de l’herpès qui cause la mononucléose infectieuse (une infection très contagieuse qui provoque de la fièvre, de la fatigue, un malaise et un mal de gorge). Le VEB peut causer le cancer du nasopharynx chez les personnes qui présentent aussi d’autres facteurs de risque, comme l’origine ou une alimentation particulière. VK-2019 est un inhibiteur de Epstein-Barr nuclear antigen 1 (EBNA1) une protéine du virus d’Epstein-Barr qui se lie à l’ADN. Il s’agit d’une protéine de liaison à l'ADN multifonctionnelle essentielle à la réplication virale, au maintien du génome, à l'expression des gènes viraux et à la survie des cellules hôtes. Les inhibiteurs d'EBNA1 permet de perturber la croissance tumorale. L’objectif de cette étude est d’évaluer la sécurité, la tolérabilité, le profil pharmacocinétique et pharmacodynamique, et l'efficacité préliminaire de VK-2019 chez des patients ayant un cancer du nasopharynx à virus Epstein Barr positif. L’étude se déroulera en 2 étapes. Lors de la 1ère étape, les patients seront répartis en 3 groupes et recevront le VK-2019 selon un schéma d’escalade de dose soit par titrage accéléré quotidien soit par 6 doses. La dose de VK-2019 sera régulièrement augmentée par groupe de patients différents, afin de déterminer la dose la mieux adaptée à administrer lors de la 2e étape. Lors de la 1ère étape, les patients recevront le VK-2019 et seront répartis en groupes d'expansion pouvant être ouvertes à des doses de VK-2019 répondant à des critères prédéfinis d'activité clinique et/ou biologique. Lors de la 2ème étape, les patients recevront le VK-2019 à la dose recommandée établie lors de l’étape 1.

Population cible

• Type de cancer : thérapeutique
• Sexe : hommes et femmes
• Age : Supérieur ou égal à 18 ans.

Références de l'essai

• N°RECF : RECF4108
• EudraCT/ID-RCB : 2019-001791-11
• Liens d'intérêt : http://clinicaltrials.gov/show/NCT03682055

Caractéristiques de l'essai

• Type de l'essai : thérapeutique
• Essai avec tirage au sort : Non
• Essai avec placebo : Non
• Phase : 1-2
• Etendue d'investigation : multicentrique - Monde

Contacts de l’essai

Détails plus scientifiques

Titre officiel de l’essai : Étude clinique de Phase I/IIa en ouvert, multicentrique sur une nouvelle petite molécule inhibitrice de l'EBNA1, VK 2019, chez des patients atteints d'un cancer du rhinopharynx positif au virus d'Epstein-Barr, avec des études corrélatives pharmacocinétiques et pharmacodynamiques.

Résumé à destination des professionnels : Il s’agit d’une étude de phase 1-2a, non randomisée et multicentrique. L’étude se déroule en 2 phases : 1- Etape 1 (escalade de dose) : les patients sont répartis en 3 groupes et reçoivent le VK-2019 selon un schéma d’escalade de dose soit par titrage accéléré quotidien soit par 6 doses afin d’établir la dose de VK-2019 recommandée pour la phase 2. 2 - Etape 1 (expansion de dose) : les patients reçoivent le VK-2019 et sont répartis en groupes d'expansion pouvant être ouvertes à des doses de VK-2019 répondant à des critères prédéfinis d'activité clinique et / ou biologique. 3- Etape 3 (expansion de dose) : les patients reçoivent le VK-2019 à la dose recommandée établie lors de l’étape 1.

Objectif(s) principal(aux) : - Evaluer la fréquence, la gravité et la durée des événements indésirables et des doses limitantes de toxicité, des événements indésirables conduisant à l'arrêt du traitement et des événements indésirables entraînant la mort. - Phase 2a : Evaluer le taux de réponse globale et le taux de réponse globale durable. Evaluer la durée de réponse et le taux de contrôle de la maladie à 6 et 12 mois, la survie sans progression et la survie globale, et le taux de survie.

Objectifs secondaires :

• Evaluer l’incidence des anomalies de sécurité de l'évaluation en laboratoire.
• Evaluer l’incidence d'anomalies des signes vitaux ou d'autres évaluations de la sécurité clinique.
• Evaluer le taux de réponse antivirale à l'ADN EBV plasmatique partiel ou complet pendant le traitement.
• Déterminer le profil pharmacocinétique du VK 2019.
• Phase 1 : Evaluer le taux de réponse globale, la durée de réponse et le taux de contrôle de la maladie à 6 et 12 mois.

Critères d’inclusion :

• Âge ≥ 18 ans.
• Carcinome nasopharyngé EBV positif loco-régional récurrent ou métastatique ne se prêtant pas à un traitement curatif. La positivité de l'EBV est définie comme une charge virale EBV élevée dans le plasma (> 4.000 génomes par µg d'ADN plasmatique) et / ou un tissu de biopsie positif pour l'EBV.
• Indice de performance ≤ 2 (OMS).
• Fonction hématologique : polynucléaires neutrophiles > 1,5 x 10^9/L, plaquettes > 75 x 10^9/L et hémoglobine > 9 g/dL.
• Fonction hépatique : bilirubine sérique totale ≤ 1,5 x LNS et transaminases ≤ 2,5 x LNS.
• Fonction rénale : clairance de la créatinine ≥ 50 mL/min (formule de Cockcroft-Gault) ou ≤ 1,5 x LNS.
• Protéine urinaire < 2+ par bandelette réactive. Si la jauge ≥ 2+, une collecte d'urine de 24 heures peut être effectuée et le patient ne peut entrer que si la protéine urinaire est < 1g / 24 heures.
• Les femmes en âge de procréer doivent accepter d'utiliser une méthode contraceptive pendant l'étude et pendant 18 semaines après la fin de l'étude, en utilisant des méthodes contraceptives efficaces.
• Test de grossesse négatif (sérum ou urine) avant l'inscription.
• Consentement éclairé signé.
• Phase 2a : Maladie mesurable RECIST v1.1, définie comme au moins une lésion pouvant être mesurée avec précision dans au moins une dimension (le plus long diamètre à enregistrer pour les lésions non nodales et l'axe court pour les lésions nodales) ≥ 10 mM avec tomodensitométrie en spirale, IRM ou étriers par examen clinique.

Critères de non inclusion :

• Maladie métastatique avec atteinte active du système nerveux central (SNC), définie comme une atteinte cérébrale parenchymateuse. Les patients présentant un nerf crânien ou une base d'implication du crâne sans ce qui précède sont éligibles ; les patients présentant des métastases du SNC stables 1 mois après un traitement focal par irradiation sont éligibles.
• Maladies cardiopulmonaires symptomatiques sévères ou actives (angor instable et / ou insuffisance cardiaque congestive ou maladie vasculaire périphérique dans les 12 derniers mois ; exacerbation chronique de la maladie pulmonaire obstructive, autres maladies respiratoires nécessitant une hospitalisation) ou troubles psychiatriques cliniquement significatifs ; les patients avec des conditions traitées efficacement (par exemple, stent pour CAD) sont éligibles.
• Trouble médical grave non contrôlé ou infection active qui nuirait à la capacité du sujet à recevoir une thérapie protocolaire ou dont le contrôle pourrait être compromis par les complications de cette thérapie, de l'avis de l'investigateur.
• Intervalle QT corrigé > 470 msec (facteur de correction de Fredericia).
• Rayonnement palliatif antérieur effectué dans les 2 semaines avant le premier jour du traitement à l’étude.
• Traitement systémique anticancéreux antérieur dans les 4 semaines avant le premier jour du traitement à l’étude.
• Traitement concomitant avec une thérapie systémique dirigée contre le cancer, y compris des traitements complémentaires, alternatifs, à base de plantes ou à base de suppléments nutritionnels.
• Prise actuelle de médicaments qui inhibent ou induisent OATP1B1 et OATP1B3 dans les 5 demi-vies de cet agent.
• Allogreffe d'organe ou une greffe de moelle osseuse allogénique.
• Toxicités dues à un traitement anticancéreux antérieur non revenues à un grade ≤ 1. Les neuropathies périphériques > 2. Les toxicités chroniques stables > 1 peut être autorisées après approbation de l’investigateur et du sponsor.
• Patient non enclin et incapable de se conformer aux visites prévues de l'étude, aux plans de traitement, aux tests de laboratoire et à d'autres procédures.
• Autre affection médicale ou psychiatrique aiguë ou chronique sévère ou une anomalie de laboratoire qui peut augmenter le risque associé à la participation à l'étude ou à l'administration du médicament à l'étude, ou peut interférer avec l'interprétation des résultats de l'étude, ou rendrait le patient inapproprié pour l'entrée dans l'étude selon le jugement de l'investigateur.
• Dépendance actuelle aux médicaments sans ordonnance ou à l'alcool.
• Les patients séropositifs pour le VIH ne sont pas exclus de cette étude mais doivent avoir : un régime stable de thérapie antirétrovirale hautement active (HAART) ; pas besoin d'antibiotiques ou d'antifongiques simultanés pour la prévention des infections opportunistes ; un nombre de CD4 > 250 cellules / mcL et une charge virale VIH indétectable sur un test standard basé sur la PCR.
• Femme enceinte ou en cours d’allaitement.

Critère(s) d’évaluation principal(aux) : Incidence des événements indésirables.