Etude CO40778 : étude de phase 1-2, évaluant la tolérance et l’efficacité de l’entrectinib chez des enfants ayant une tumeur solide localement avancée ou métastatique ou une tumeur primaire du système nerveux central, et/ou n’ayant aucune alternative de traitement satisfaisante.

Résumé

Les mutations liées à la famille de récepteurs de tyrosine kinase (TRK) sont connues des cancers chez l’enfant et l’adulte. Une altération activant le TRKB, un des membres de cette famille, est liée à l’invasion tumorale, l’angiogenèse (création de nouveaux vaisseaux) et à la résistance aux traitements. Le blocage du TRKB amène à la mort cellulaire (des cellules tumorales) et à une augmentation de la sensibilité à la chimiothérapie. En raison de sa fréquence d’activation, le TRKB a été proposé comme cible prometteuse pour le traitement du cancer. Cependant, dans n’importe quel type de tumeur, un ou plusieurs membres différents de la famille TRK peuvent être activés. Ainsi, cibler les récepteurs TRK avec un agent inhibiteur pourrait être bénéfique pour de nombreux cancers chez l’enfant. L’entrectinib est un inhibiteur puissant des TRK, avec une activité antitumorale et une tolérance acceptable chez l’adulte. Il est capable de traverser la barrière hémato-encéphalique, et peut donc t avoir une activité sur les tumeurs primaires du système nerveux central. L’objectif de l’étude est d’évaluer la dose maximale tolérée, la dose recommandée pour la phase 2 et l’efficacité de l’entrectinib chez des enfants ayant une tumeur solide localement avancée ou métastatique ou une tumeur primaire du système nerveux central, et/ou n’ayant aucune alternative de traitement satisfaisante. L’étude se déroulera en 2 étapes. Lors de la 1ère étape, les patients ayant une tumeur solide extra-crânienne en rechute ou réfractaire à un traitement classique recevront de l’entrectinib 1 fois par jour, toutes les 4 semaines, La dose d’entrectinib administrée sera régulièrement augmentée par groupe de patients différents, afin de déterminer la dose la mieux adaptée à administrer lors de la 2ème étape de l’étude. Lors de la 2ème étape, les patients seront répartis en 2 groupes selon leur type de cancer. - Les patients du groupe 2 sont les patients ayant une tumeur primaire du système nerveux central avec une fusion du gène NTRK1/2/3 ou ROS1. - Les patients du groupe 4 sont les patients ayant une tumeur extra-crânienne avec une fusion du gène NTRK1/2/3 ou ROS1. Tous ces patients recevront de l’entrectinib 1 fois par jour, à la dose la mieux adaptée déterminée lors de la 1ère étape, répété toutes les 4 semaines en absence de rechute ou d’intolérance au traitement, L’inclusion pour les groupes suivants est terminée : - Groupe 1 : patients ayant une tumeurs solide extra-crânienne avec mutation de NTRK1/2/3 sans altérations de ROS1 ou ALK. - Groupe 3 : patients ayant un neuroblastome - Groupe 5 : patients incapables d’avaler le traitement à l’étude et auxquels une autre méthode d’administration sera testée. Un examen d’imagerie pour évaluation de la tumeur sera fait au moment de l’inclusion et à la fin de chaque cure paire, commençant à la deuxième cure. Après la cure 18 les évaluations pourront être réalisées toutes les 3 cures.

Population cible

• Type de cancer : thérapeutique
• Sexe : hommes et femmes
• Age : inférieur à 18 ans.

Références de l'essai

• N°RECF : RECF4102
• EudraCT/ID-RCB : 2019-001155-39
• Liens d'intérêt : http://clinicaltrials.gov/show/NCT02650401

Caractéristiques de l'essai

• Type de l'essai : thérapeutique
• Essai avec tirage au sort : Non
• Essai avec placebo : Non
• Phase : 1-2
• Etendue d'investigation : multicentrique - Monde

Contacts de l’essai

Détails plus scientifiques

Titre officiel de l’essai : CO40778 : Etude de phase I/II, ouvert, d'escalade de dose et d'extension, portant sur l'entrectinib (RXDX-101) chez des enfants et des jeunes adultes atteints de tumeurs solides métastatiques ou de tumeurs primitives du SNC localement avancées n'ayant aucune alternative de traitement satisfaisante

Résumé à destination des professionnels : Il s’agit d’une étude 1-2, non randomisée, en groupes parallèles, multicentrique. L’étude se déroule en 2 phases : 1- Phase 1 (escalade de dose) : les patients ayant une tumeur solide extra-crânienne en rechute ou réfractaires. Les patients reçoivent de l’entrectinib PO 1 fois par jour, selon un schéma d’escalade de dose, lors de cures de 4 semaines. 2- Phase 2 (expansion de dose) : les patients sont répartis en 2 cohortes selon leur type de cancer. - Cohorte 2 : patients ayant une tumeur primaire du système nerveux central avec une fusion du gène NTRK1/2/3 ou ROS1. - Cohorte 4 : patients ayant une tumeur extra-crânienne avec une fusion du gène NTRK1/2/3 ou ROS1. Tous les patients reçoivent de l’entrectinib à la dose recommandée établie lors de la phase 1, lors de cures de 4 semaines en absence de progression de la maladie ou de toxicité inacceptable L’inclusion pour les cohortes suivantes est fermée : - Cohorte 1 : patients ayant une tumeur solide extra-crânienne avec mutation de NTRK1/2/3 sans altérations de ROS1 ou ALK. - Cohorte 3 : patients ayant un neuroblastome - Cohorte 5 : patients incapables d’avaler le traitement à l’étude et auxquels une autre méthode d’administration sera testée. Un examen d’imagerie pour évaluation de la tumeur est fait au moment de l’inclusion et à la fin de chaque cure paire, commençant à la deuxième cure. Après la cure 18, les évaluations peuvent être réalisées toutes les 3 cures.

Objectif(s) principal(aux) : - Déterminer la DMT ou la dose recommandée pour la phase 2 (DRP2) de la formulation F1 de l’entrectinib chez les patients pédiatriques atteints de tumeurs solides en rechute ou réfractaires (partie A). - Confirmer la DRP2 de la formulation F06 de l’entrectinib chez les patients pédiatriques capables d’avaler des gélules intactes et chez les patients recevant leur traitement par voie entérale (par sonde nasogastrique ou sonde gastrique). - Confirmer la DRP2 de la formulation en mini-comprimés/F15 chez les patients pédiatriques incapables d’avaler des gélules intactes. - Évaluer l’efficacité de l’entrectinib en fonction du taux de réponse objective (TRO) chez des patients atteints de tumeurs cérébrales primitives présentant des fusions des gènes NTRK1/2/3 ou de ROS1 (partie B) en utilisant l’évaluation de la réponse dans les critères neuro-oncologiques (Response Assessment in Neuro-Oncology Criteria, RANO) et chez des patients atteints de tumeurs solides extra-crâniennes présentant des fusions de gènes NTRK1/2/3 ou ROS1 (partie D) en utilisant les critères d’évaluation de la réponse tumorale dans les tumeurs solides, version 1.1 (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors, RECIST v1.1), tel qu’évalué par le comité d’examen central indépendant en aveugle (Blinded Independent Central Review, BICR).

Objectifs secondaires :

• Décrire le profil de sécurité d’emploi de l’entrectinib en fonction du type d’EI, de la sévérité, du moment et de la relation avec le traitement par l’entrectinib, ainsi que de l’ECG et des anomalies de laboratoire au cours du premier cycle de traitement et des cycles ultérieurs.
• Caractériser la pharmacocinétique de l’entrectinib dans le plasma (en utilisant diverses formulations : F1, F06 donnée en gélule intacte, F06 administrée par voie entérale et mini-comprimés/F15).
• Déterminer la durée de réponse (DR), l’intervalle de temps jusqu’à la réponse (IJR), le taux de bénéfice clinique (TBC), la survie sans progression (SSP) et la survie globale (SG) chez tous les patients inclus recevant de l’entrectinib à la DRP2, en utilisant les critères RECIST v1.1 et l’échelle de Curie, le cas échéant.
• Déterminer la réponse tumorale intracrânienne, la DR, le IJR et la survie sans progression du SNC (SSP-SNC) chez les patients des parties B et D recevant de l’entrectinib à la DRP2 et présentant une maladie du SNC primitive ou secondaire mesurable à la visite de référence, en utilisant RANO ou RANO-BM, le cas échéant.
• Décrire la croissance (poids, taille), la puberté (Tanner), la fonction neurologique et la fonction neurocognitive des patients sous traitement.
• Évaluer l’efficacité de l’entrectinib selon le taux de réponse objective (TRO) chez tous les patients porteurs de fusions de gènes NTRK1/2/3, peu importe la phase de l’étude ou les cohortes de l’étude (c.-à-d. les parties B ou D de la phase 1) en utilisant les critères d’évaluation en neuro-oncologie (RANO) pour les tumeurs du SNC ou les critères d’évaluation de la réponse tumorale dans les tumeurs solides, version 1.1 (RECIST v1.1) pour les tumeurs extra-crâniennes, tel qu’évalué par la relecture radiologique centralisée indépendante en aveugle (BICR) ainsi que par les investigateurs.
• Caractériser la palatabilité et la tolérance des différentes formulations utilisées dans le cadre de l’essai clinique.

Critères d’inclusion :

• Âge < 18 ans.
• Maladie localement avancée, métastatique ou pour laquelle une résection chirurgicale est susceptible de provoquer une morbidité grave, et n’avoir aucune option satisfaisante de traitement pour une tumeur solide ou une tumeur primitive du SNC.
• Confirmation histologique/moléculaire au moment du diagnostic ou de la rechute.
• Tissu tumoral archivé du diagnostic ou, préférablement de la rechute.
• Maladie mesurable selon RECIST 1.1/RANO.
• Indice de Karnofsky ≥ 60 %.
• Esperance de vie ≥ 4 semaines.
• Fonctions organique et neurologique adéquates.
• Test de grossesse sérologique négatif pour les patientes en âge de procréer au moment du screening, sans désir de grossesse pendant la participation à l’étude et méthode de contraception efficace avant l’entrée à l’étude, pendant la participation, jusqu’à 90 jours après.
• Pour les patients de sexe masculin ayant une partenaire en âge de procréer ou une partenaire enceinte : accepter de pratiquer l’abstinence ou d’utiliser un préservatif pendant la période de traitement et pendant au moins 3 mois après la dernière dose de produit à l’étude.
• Patient affilié ou bénéficiaire d’un régime de sécurité sociale.
• Consentement éclairé signé.
• Cohorte 1 : tumeurs solides extra-crâniennes en rechute ou réfractaires.
• Cohorte 2 : tumeurs cérébrales primitives avec fusion des gènes NTRK1/2/3 ou ROS1.
• Cohorte 4 : tumeurs solides extra-crâniennes avec fusion des gènes NTRK1/2/3 ou ROS1.

Critères de non inclusion :

• Patients atteints d’un neuroblastome avec une maladie propagée dans l’espace de la moelle osseuse uniquement.
• Maladie gastro-intestinale active ou autres syndromes de malabsorption qui auraient une incidence sur l’absorptiondes traitements. .
• Infection active connue.
• Antécédent personnel ou familial de maladie osseuse congénitale, altérations du métabolisme osseux ou ostéoporose.
• Syndrome de l’intervalle QT long.
• Antécédent récent (3 mois) d’insuffisance cardiaque congestive ou fraction d’éjection < 50% au moment du screening.
• Autre traitement expérimental concomitant.
• Traitement avec un antiépileptique inducteur enzymatique dans les 14 jours avant la première dose du traitement à l’étude.
• Traitement antérieur avec des inhibiteurs de TRK ou de ROS1 approuvés ou expérimentaux.
• Récupération incomplète des effets aigus de toute intervention chirurgicale effectuée avant le traitement.
• Hypersensibilité connue à l’entrectinib ou à tout autre excipient présent dans la formulation du traitement expérimental.
• Toxicité non résolue à toute chimiothérapie ou immunothérapie antérieure.
• Autres affections médicales ou psychiatriques aiguës ou chroniques graves, ou anomalies de laboratoire pouvant accroître le risque associé à la participation à l’étude ou à l’administration de l’entrectinib ou pouvant nuire à l’interprétation des résultats de l’étude et, de l’avis de l’investigateur, rendre le patient non admissible à cette étude ou compromettre les objectifs du protocole, selon l’avis de l’investigateur et/ou du promoteur.
• Femme enceinte ou en cours d’allaitement.

Critère(s) d’évaluation principal(aux) : - Dose maximale tolérée. - Dose recommandée pour la phase 2 de la formulation F06 chez les enfants capables d’avaler le médicament. - Dose recommandée pour la phase 2 de la formulation F06 par sonde nasogastrique chez les enfants. - Dose recommandée pour la phase 2 de mini-comprimés/formulation F15 chez les enfants incapables d’avaler le médicament. - Taux de réponse objective.