Étude CO41792 : étude de phase 1b évaluant l'innocuité, l'efficacité préliminaire et la pharmacocinétique de l'ipatasertib associé à l'atézolizumab et au docétaxel chez des patients ayant un cancer de la prostate métastatique résistant à la castration précédemment traités par un traitement ciblant les récepteurs aux androgènes de deuxième génération.

Résumé

Le cancer de la prostate est un cancer d’évolution lente, et peut se propager à d’autres parties du corps, donnant lieu aux métastases. La majorité des patients ayant un cancer de la prostate métastatique vont développer une maladie résistante à la castration. Le docétaxel est le traitement de référence, il présente cependant des bénéfices en survie et en qualité de vie qui peuvent être améliorés.Le cancer de la prostate est également sensible aux androgènes. Il répond à l'inhibition de la voie de signalisation des récepteurs aux androgènes.L'ipatasertib bloque de manière sélective la croissance, prolifération, la différenciation et la survie des cellules cancéreuses.L’atézolizumab est un produit qui bloque une protéine spécifique des cellules cancéreuses qui empêche l’activation du système immunitaire. L’atézolizumab permet ainsi de réactiver la réponse immunitaire dirigée contre la tumeur.Le docétaxel est un traitement anticancéreux qui empêche la prolifération des cellules cancéreuses par la désorganisation du mécanisme de multiplication des cellules cancéreuses.L’objectif de cette étude est d’évaluer la sécurité et l’efficacité de l'ipatasertib associé à l'atézolizumab et au docétaxel chez des patients ayant un cancer de la prostate métastatique résistant à la castration précédemment traités par un traitement ciblant les récepteurs aux androgènes de deuxième génération.L’étude comprendra 2 étapes.Lors de la 1ère partie, les patients recevront de l'ipatasertib 1 fois par jour pendant 14 jours, de l'atézolizumab le 1er jour de chaque cure et du docétaxel le 1er jour de chaque cure.Chaque cure durera 21 jours.Le docétaxel sera reçu pour maximum 10 cures (environ 7 mois), puis l'atézolizumab et l'iode seront reçus jusqu'à la progression de la maladie.Un recrutement échelonné est appliqué au premier et potentiellement aux 6 premiers patients afin de n'enrôler un autre patient qu'une fois que le premier aura passé le délai de sécurité (1ère cure). Lors de la 2ème partie, les patients recevront de l'ipatasertib, de l'atézolizumab et du docétaxel comme décrit ci-dessus, mais sans recrutement échelonné ni de délai d'évaluation de la sécurité.Les patients seront suivis pendant une durée maximale de 35 mois.  

Population cible

• Type de cancer : thérapeutique
• Sexe : hommes
• Age : Supérieur ou égal à 18 ans.

Références de l'essai

• N°RECF : RECF4290
• EudraCT/ID-RCB : 2019-004591-19
• Liens d'intérêt : http://clinicaltrials.gov/show/NCT04404140

Caractéristiques de l'essai

• Type de l'essai : thérapeutique
• Essai avec tirage au sort : Non
• Essai avec placebo : Non
• Phase : 1
• Etendue d'investigation : multicentrique - Monde

Détails plus scientifiques

Titre officiel de l’essai : A phase Ib, open-label, multicenter study evaluating the safety, efficacy and pharmacokinetics of ipatasertib in combination with atezolizumab and docetaxel in metastatic castration-resistant prostate cancer.

Résumé à destination des professionnels : Il s’agit d’une étude de phase 1b, en ouvert, à un seul bras, séquentielle et multicentrique.L’étude se déroule en 2 parties :1- Partie A (cohorte d'innocuité) : les patients reçoivent de l'ipatasertib PO 1 fois par jour de J1 à J14, de l'atézolizumab IV à J1 de chaque cure et du docétaxel IV à J1 de chaque cure.Chaque cure dure 21 jours.Le docétaxel est administré pour maximum 10 cures (environ 7 mois), puis l'atézolizumab et l'iode sont administrés jusqu'à la progression de la maladie.Un recrutement échelonné est appliqué au premier et potentiellement aux 6 premiers patients afin de n'enrôler un autre patient qu'une fois que le premier aura passé le délai de sécurité (cure 1). 2- Partie B (cohorte d’expansion) : les patients reçoivent de l'ipatasertib, de l'atézolizumab et du docétaxel comme décrit ci-dessus, sans recrutement échelonné ni de délai d'évaluation de la sécurité.Les patients sont suivis pendant une durée maximale de 35 mois. 

Objectif(s) principal(aux) : Évaluer la sécurité et l’efficacité préliminaire.

Objectifs secondaires :

• Évaluer le temps jusqu’à la progression de la PSA.
• Évaluer la survie sans progression à la radiographie.
• Évaluer la survie globale.
• Évaluer le délai entre la première réponse objective documentée et la progression ou le décès.
• Évaluer le taux de bénéfice clinique.
• Évaluer les concentrations plasmatiques de l'ipatasertib et de son métabolite aux points de temps pré-spécifiés.
• Évaluer les concentrations sériques d'atézolizumab aux points de temps pré-spécifiés.
• Évaluer le pourcentage de patients ayant des anticorps anti-médicaments contre l'atezolizumab.

Critères d’inclusion :

• Homme d’âge ≥ 18 ans.
• Adénocarcinome de la prostate sans petites cellules ou caractéristiques neuroendocrines.
• Maladie métastatique qui ne peut être traitée à des fins curatives.
• Castration chirurgicale ou médicale avec un taux sérique de testostérone < 50 ng/dL (1,7 nM).
• Pour les patients traités par des analogues de l'hormone lutéinisante, le traitement doit être initié ≥ 4 semaines avant la première dose du traitement de l'étude et poursuivi pendant toute la durée de l'étude.
• Progression du cancer de la prostate.
• Avoir reçu au moins une ligne antérieure de traitement ciblant les récepteurs aux androgènes de deuxième génération.
• Indice de performance ≤ 1 (OMS).
• Espérance de vie ≥ 3 mois.
• Fonction adéquate des organes et de la moelle osseuse.
• Contraception efficace ou abstinence pour les patients en âge de procréer pendant la durée de l’étude et au moins pendant 6 mois après la fin du traitement à l’étude.
• Patient affilié ou bénéficiaire d’un régime de sécurité sociale.
• Consentement éclairé signé.
• Partie A : maladie viscérale mesurable ou adénopathie extrapelvienne mesurable selon les critères RECIST v1.1.
• Partie B : soit une maladie viscérale mesurable ou une adénopathie extrapelvienne mesurable selon les critères RECIST v1.1 ou des lésions osseuses par scintigraphie osseuse, ou les deux.

Critères de non inclusion :

• Douleurs non contrôlées liées à la tumeur.
• Traitement avant le recrutement des lésions symptomatiques (ex : métastases osseuses ou métastases causant un empiètement sur les nerfs) pouvant faire l'objet d'une radiothérapie palliative.
• Pour les lésions métastatiques asymptomatiques dont la poursuite de la croissance entraînerait probablement des déficits fonctionnels ou des douleurs intraitables (ex : métastase épidurale qui n'est pas actuellement associée à une compression de la moelle épinière),une thérapie loco-régionale doit être envisagée, le cas échéant, avant l'inclusion dans l'étude.
• Épanchement pleural, épanchement péricardique ou ascites non contrôlés.
• Infection grave nécessitant des antibiotiques dans les 14 jours précédant la première dose du traitement à l'étude.
• Diabète de type 1 ou de type 2 nécessitant de l'insuline à l’inclusion.
• Antécédents de maladie intestinale inflammatoire (ex : maladie de Crohn et colite ulcéreuse) ou d'inflammation intestinale active (ex : diverticulite).
• Hypercholestérolémie ou hypertriglycéridémie non contrôlée ou non traitée de grade ≥ 2.
• Maladie auto-immune ou déficience immunitaire active ou antérieure.
• Antécédents de fibrose pulmonaire idiopathique, de pneumonie organisée (ex : bronchiolite oblitérante), de pneumonie médicamenteuse, de pneumonie idiopathique ou de pneumonite active sur la tomodensitométrie thoracique de dépistage.
• Transplantation antérieure de cellules souches allogéniques ou d'organes solides.
• Antécédents d'une autre tumeur maligne dans les 5 ans précédant l'inscription.
• Antécédents ou présence connue de métastases du système nerveux central, y compris une carcinomatose leptoméningée.
• Antécédents de dysfonctionnement cardiovasculaire cliniquement significatif.
• Traitement antérieur par un inhibiteur d'AKT, de PI3K ou de mTOR.
• Traitement antérieur par du radium ou d'autres produits radiopharmaceutiques thérapeutiques pour le cancer de la prostate.
• Traitement antérieur par un agent anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2 ou avec un agent dirigé vers un autre récepteur de cellules T stimulateur ou co-inhibiteur (ex : CTLA-4, OX-40, CD137).
• Traitement antérieur par le docétaxel ou un autre agent de chimiothérapie pour le cancer de la prostate métastatique résistant à la castration.
• Traitement par une thérapie expérimentale dans les 14 jours précédant l'initiation du médicament à l'étude.
• Traitement par un inhibiteur puissant du CYP3A ou un inducteur puissant du CYP3A dans les 2 semaines ou dans les 5 demi-vies d'élimination du médicament de ce traitement (selon la plus longue de ces deux périodes) avant l'initiation du médicament à l'étude.
• Traitement par des agents immunostimulants systémiques dans les 4 semaines ou dans les 5 demi-vies d'élimination de l’atézolizumab (la plus longue de ces deux périodes) précédant le début du traitement à l'étude.
• Besoin d'une corticothérapie chronique de >10 mg de prednisone par jour ou d'une dose équivalente d'autres anti-inflammatoires corticostéroïdes ou immunosuppresseurs pour une maladie chronique.
• Traitement par des médicaments immunosuppresseurs systémiques dans les 2 semaines précédant le début du traitement à l'étude, ou anticipation de la nécessité d'un traitement immunosuppresseur systémique au cours de l'étude.
• Vaccin vivant atténué dans les 4 semaines précédant le début du traitement à l'étude, ou prévision de la nécessité d'un tel vaccin pendant le traitement par l'atézolizumab ou dans les 5 mois suivant la dernière dose.
• Interventions chirurgicales mineures non liées à l'étude ≤ 5 jours ou procédures chirurgicales majeures (invasives) ≤ 28 jours avant la première dose du traitement de l'étude.
• Toxicités d’un traitement antérieur non revenues à un grade ≤ 1 (CTCAE) (les patients ayant une alopécie ou une neuropathie autorisés).
• Neuropathie périphérique de grade ≥ 2.
• Antécédents de réactions allergiques anaphylactiques graves à des anticorps chimériques ou humanisés ou à des protéines de fusion.
• Hypersensibilité connue aux produits de cellules ovariennes de hamster chinois ou aux anticorps humains recombinants.
• Hypersensibilité ou contre-indication connue à l'un des composants du docétaxel, y compris son excipient, le polysorbate 80.
• Toute condition médicale, psychiatrique ou anomalie de laboratoire pouvant, selon l’investigateur, empêcher le patient de se conformer aux contraintes du protocole et porter atteinte à sa sécurité.
• Incapacité à avaler un traitement.
• Syndrome de malabsorption ou autre condition qui pourrait interférer avec l'absorption entérale.
• Usage de drogues illicites ou abus d'alcool dans les 12 mois précédant le dépistage, selon le jugement de l'investigateur.
• Sérologie VIH positive, infection active par VHB ou VHC.

Critère(s) d’évaluation principal(aux) : Pourcentage de patients ayant des effets indésirables selon CTCAE. Proportion de patients ayant une réduction de leur taux de PSA d’au moins 50 %. Proportion de patients ayant une réponse complète ou partielle à deux occasions consécutives avec au moins 4 semaines d'intervalle selon RECIST v1.1.