Etude CO41942 : étude de phase 1b, évaluant la sécurité, la pharmacocinétique et l’efficacité du mosunétuzumab associé au lénalidomide, ou le glofitamab (RO7082859) associé à l’obinutuzumab et au lénalidomide ou le lénalidomide seul, chez des patients ayant un lymphome folliculaire en rechute ou réfractaire.

Résumé

Le lymphome folliculaire est une forme de lymphome non hodgkinien, une maladie liée à la prolifération maligne de cellules système immunitaire, en l’occurrence les lymphocytes B. Ces cellules sont situées notamment dans les ganglions lymphatiques, la lymphe, la rate et la moelle osseuse. Les anticorps monoclonaux anti-CD20, en monothérapie ou en association, sont la base de la prise en charge thérapeutique, qui doit être adapté selon les individualités de chaque patient. Le mosunétuzumab et le glofitamab (RO7082859) sont des anticorps monoclonaux dirigés contre les cellules B, avec une activation des cellules T contre les cellules B tumorales. Le Lénalidomide estun agent immunomodulateur avec divers effets antitumoraux, y compris l’activation du système immunitaire et un effet cytotoxique pour les tumeurs lymphoïdes. L’obinutuzumab est un anticorps monoclonal anti-CD20 qui amène à la destruction des cellules B tumorales. L’objectif de cette étude est d’évaluer la sécurité d’emploi, la pharmacocinétique et l’efficacité du mosunétuzumab associé au lénalidomide ou le glofitamab associé à l’obinutuzumab et au lénalidomide ou le lénalidomide seul, chez des patients ayant un lymphome folliculaire en rechute ou réfractaire. L’étude se déroulera en 2 parties : Lors de la 1ère partie de l’étude, les patients recevront l’un des 3 associations de traitements suivantes ; - Soit du mosunétuzumab pendant 8 à 12 cures, associé au lénalidomide pendant un nombre maximal de 12 cures, - Soit un prétraitement par obinutuzumab suivi par du glofitamab pendant 8 à 12 cures, associé à du lénalidomide pendant un nombre maximal de 12 cures, - Soit un prétraitement par obinutuzumab suivi par du glofitamab et de l’obinutuzumab pendant 8 à 12 cures, associé au lénalidomide pendant un nombre maximal de 12 cures. Lors de cette 2ère partie, le mosunétuzumab et glofitamab seront administrés à des doses croissantes par groupe de patients différents afin de déterminer la dose recommandée à administrer lors de la 2ème partie de l’étude. Lors de la 2ème partie de l’étude, les patients recevront les mêmes associations de traitement, mais le mosunétuzumab et glofitamab seront administrés à la dose recommandée, tous les 28 jours pendant un nombre maximal de 12 cures. Les patients seront suivis toutes les 6 mois pendant 2 ans après la dernière administration du traitement.

Population cible

• Type de cancer : thérapeutique
• Sexe : hommes et femmes
• Age : Supérieur ou égal à 18 ans.

Références de l'essai

• N°RECF : RECF4272
• EudraCT/ID-RCB : 2019-004291-20
• Liens d'intérêt : http://clinicaltrials.gov/show/NCT04246086

Caractéristiques de l'essai

• Type de l'essai : thérapeutique
• Essai avec tirage au sort : Non
• Essai avec placebo : Non
• Phase : 1
• Etendue d'investigation : multicentrique - Europe

Contacts de l’essai

Détails plus scientifiques

Titre officiel de l’essai : Etude de phase 1B multicentrique, non randomisée, menée en ouvert évaluant la sécurité, la pharmacocinétique et l’efficacité du mosunétuzumab en association avec le lénalidomide versus RO7082859 en association avec l’obinutuzumab et le lénalidomide ou le lénalidomide seul chez des patients ayant un lymphome folliculaire en rechute ou réfractaire.

Résumé à destination des professionnels : Il s’agit d’une étude de phase 1b, non randomisée et multicentrique. L’étude est composée de 2 parties. 1- Partie 1 (escalade de doses) : Les patients reçoivent un traitement au choix. - Soit du mosunétuzumab pendant 8 à 12 cures, associé au lénalidomide pendant un nombre maximal de 12 cures au total. - Soit un prétraitement par obinutuzumab suivi du glofitamab pendant 8 à 12 cures, associé au lénalidomide pendant un nombre maximal de 12 cures au total. - Soit un prétraitement par obinutuzumab suivi du glofitamab et de l’obinutuzumab pendant 8 à 12 cures, associé au lénalidomide pendant un nombre maximal de 12 cures au total. Le mosunétuzumab et le glofitamab sont administrée selon un schéma c’escalade de dose. 2- Partie 2 (d’extension) : les patients reçoivent les mêmes traitements mais le glofitamab est administrée à la dose recommandée, tous les 28 jours pendant un nombre maximal de 12 cures. Les patients sont suivis toutes les 6 mois pendant 2 ans après la dernière administration du traitement.

Objectif(s) principal(aux) : Déterminer la dose maximale tolérée (DMT) et sélectionner la dose recommandée de phase 2 (DRP2).

Objectifs secondaires :

• Déterminer l’efficacité du traitement en mesurant la réponse et l’efficacité à long terme.
• Déterminer le taux de réponse complète (TRC).
• Déterminer le taux de réponse objective.
• Déterminer la durée de la réponse (DR).
• Déterminer la durée de la réponse complète (DRC).

Critères d’inclusion :

• Âge ≥ 18 ans.
• Lymphome folliculaire en rechute ou réfractaire après traitement par au moins une ligne d’immunochimiothérapie antérieure qui incluait un anticorps monoclonal anti-CD20 et pour lequel aucune autre option thérapeutique plus appropriée n’existe d’après l’investigateur.
• Lymphome exprimant le CD20 au moment du diagnostic, documenté histologiquement par le laboratoire local.
• Lymphome avide de fluorodésoxyglucose (positif à la tomographie par émission de positrons).
• Au moins une lésion ganglionnaire mesurable dans deux dimensions (>1,5 cm dans sa plus grande dimension par examen de tomographie par émission de positrons - tomodensitométrie), ou au moins une lésion extraganglionnaire mesurable dans deux dimensions (>1,0 cm dans sa plus grande dimension par examen tomographie par émission de positrons - tomodensitométrie).
• Disponibilité d’un échantillon tumoral représentatif et du rapport de pathologie correspondant pour confirmation du diagnostic de LF.
• Indice de performance ≤ 2
• Espérance de vie ≥ 3 mois.
• Fonction hématologique : hémoglobine sans transfusion ≥ 9g/dl au cours des 21 jours précédant le Jour 1 de la cure 1, neutrophiles ≥ 1,0 x 10^9/L, plaquettes ≥ 75x10^9/L, sans transfusion au cours des 14 jours précédant le jour 1 de la cure 1 (sauf si altération due au lymphome sous-jacent, de l’avis de l’investigateur).
• Fonction rénale : clairance de la créatinine mesurée ou estimée ≥ 50ml/min.
• Fonction hépatique : bilirubine sérique totale ≤ 1,5 x LNS (ou ≤ 3 x LNS pour les patients ayant un syndrome de Gilbert), transaminases ≤ 2,5 x LNS.
• Fonction de coagulation : INR ou TP ≤ 1,5 x LNS en l’absence de anticoagulothérapie, temps de thromboplastine partielle activée ≤ 1,5 x LNS en l’absence d’anticoagulant de type lupique.
• Pour les patientes de sexe féminin, accord d’abstinence de toute rapport hétérosexuel ou contraception efficace pour les patients en âge de procréer pendant au moins 28 jours avant le Jour 1 de la Cure 1, pendant la phase de traitement (y compris les périodes d’interruption du traitement) et pendant au moins 12 mois après la dernière administration du glofitamab , 28 jours après la dernière administration de lénalidomide, 18 mois après la dernière administration d’obinutuzumab, 3 mois après la dernière administration de tocilizumab, et 3 mois après la dernière administration de mosunétuzumab. Les femmes doivent s’abstenir de don d’ovules pendant cette même période.
• Pour les patients de sexe masculin, accord d’abstinence de tout rapport hétérosexuel ou accord d’utilisation de moyens de contraception pendant la phase de traitement et pendant au moins 2 mois après la dernière administration du glofitamab , 28 jours après la dernière administration de lénalidomide, 18 mois après la dernière administration d’obinutuzumab, 3 mois après la dernière administration de tocilizumab, et 3 mois après la dernière administration de mosunétuzumab. Ils doivent s’abstenir au don de sperme pendant cette période.
• Test de grossesse sérique négatif avant 10 à 14 jours avant le jour 1 du cycle 1 et dans les 24 heures précédant le jour 1 de la cure 1.
• Accord de respect de toutes les obligations locales du plan de réduction des risques du lénalidomide.
• Patient affilié ou bénéficiaire d’un régime de sécurité sociale.
• Consentement éclairé signé.

Critères de non inclusion :

• LF de grade 3b.
• Antécédents de transformation d’une maladie indolente en lymphome diffus de grandes cellules B.
• Maladie réfractaire (documentée) à une ligne de traitement contenant de l’obinutuzumab en monothérapie dans une association thérapeutique contenant du glofitamab .
• Présence ou antécédents de lymphome du SNC ou d’infiltration leptoméningée.
• Antécédents d’une autre malignité susceptible d’influer sur l’observance du protocole ou l’interprétation des résultats, à l’exception d’une ou l’autre des malignités ayant déjà fait l’objet d’un traitement à visée curative : carcinome in situ du col de l’utérus, carcinome canalaire in situ du sein de bon pronostic, carcinome basocellulaire ou épidermoïde ; mélanome de stade I, cancer de la prostate localisé de faible grade et de stade précoce, ou toute autre malignité déjà traitée qui est en rémission sans traitement depuis ≥ 2 ans au moment de l’inclusion.
• Signes de maladie concomitante importante et non contrôlée susceptible d’influer sur l’observance du protocole ou l’interprétation des résultats, notamment, mais sans s’y limiter, une maladie cardiovasculaire importante (par ex. une maladie cardiaque de classe III ou IV selon la New York Association, un infarctus du myocarde au cours des 6 derniers mois, une arythmie instable, ou un angor instable) ou une maladie pulmonaire significative (comme une bronchopneumopathie obstructive ou des antécédents de bronchospasme).
• Maladie auto-immune active nécessitant un traitement.
• Neuropathie de grade ≥ 2.
• Infection bactérienne, fongique ou autre infection active connue, ou tout épisode majeur d’infection nécessitant une antibiothérapie intraveineuse au cours des 4 semaines précédant le Jour 1 du Cycle 1.
• Infection chronique active au virus d’Epstein-Barr (EBV), connue ou suspectée.
• Syndrome hémophagocytaire connu ou suspecté.
• Antécédents cliniquement significatifs de maladie hépatique, notamment d’hépatite virale ou autre type d’hépatite, d’alcoolisme ou de cirrhose.
• Antécédents de fibrose pulmonaire idiopathique, de pneumonie organisée (par ex. bronchiolite oblitérante), de pneumopathie médicamenteuse ou de signe de pneumopathie active sur le cliché de tomodensitométrie thoracique effectué à la sélection.
• Antécédents cliniquement significatifs de maladie hépatique, notamment d’hépatite virale ou autre type d’hépatite, d’alcoolisme ou de cirrhose.
• Antécédents de leucoencéphalopathie multifocale progressive (LEMP).
• Toute affection médicale grave ou anomalie constatée dans les analyses biologiques cliniques qui, de l’avis de l’investigateur ou du moniteur médical, empêche le patient de participer en toute sécurité à l’étude et de la terminer ou pourrait influer sur l’observance du protocole ou l’interprétation des résultats.
• Traitement anticancéreux standard ou expérimental antérieur tel que : exposition au lénalidomide, fludarabine ou alemtuzumab au cours des 12 mois précédant le Jour 1 du Cycle 1, radio-immunoconjugué au cours des 12 semaines précédant le Jour 1 du Cycle 1, anticorps monoclonal ou conjugué anticorps-médicament au cours des 4 semaines précédant le jour 1 du cycle 1, traitement par chimiothérapie ou traitement par tout autre agent anticancéreux (expérimental ou non) au cours des 4 semaines ou 5 demi-vies du médicament (l’échéance la plus courte prévalant) précédant la première administration du traitement de l’étude.
• Traitement par des médicaments immunosuppresseurs systémiques incluant, sans s’y limiter, la prednisone, l’azathioprine, le méthotrexate, le thalidomide et des agents inhibiteurs du facteur de nécrose tumorale au cours des 2 semaines précédant le Jour 1 de la cure 1. Les utilisations de corticostéroïdes en inhalation, de minéralocorticoïdes pour le traitement de l’hypotension orthostatique et de doses physiologiques de corticostéroïdes pour le traitement de l’insuffisance surrénale sont autorisées. Si une corticothérapie est nécessaire en urgence pour contrôler les symptômes du lymphome avant le début du traitement de l’étude, 100 mg de prednisone ou équivalent peuvent être administrés pendant une durée maximale de 5 jours, mais toutes les évaluations tumorales doivent être terminées avant l’instauration de la corticothérapie.
• Administration d’un vaccin vivant atténué dans les 4 semaines précédant la première administration du traitement de l’étude ou prévision d’une vaccination par un vaccin vivant atténué pendant l’étude
• Intervention chirurgicale majeure non diagnostique au cours des 28 jours précédant le Jour 1 de la cure 1 ou prévision d’une intervention chirurgicale majeure au cours de l’étude.
• Antécédents de transplantation d’organe solide.
• Contre-indication au traitement prophylactique de la thromboembolie (TE)
• Toxicité cliniquement significative (autre qu’une alopécie) d’un traitement antérieur qui n’est pas revenu à un grade ≤ 2 (selon les critères NCI CTCAE v5.0) avant le Jour 1 de la cure 1.
• Antécédents de réaction allergique ou anaphylactique sévère à des anticorps monoclonaux humains, chimériques ou murins.
• Sensibilité ou allergie connue à des produits murins.
• Hypersensibilité connue à des agents biopharmaceutiques produits dans des cellules d’ovaires de hamster chinois et à un composant de la formulation du glofitamab , du mosunétuzumab, de l’obinutuzumab, du lénalidomide ou du thalidomide, y compris le mannitol.
• Antécédents d’érythème polymorphe, d’éruption cutanée de grade ≥ 3 ou de cloques suite à un traitement antérieur par des dérivés immunomodulateurs.
• Antécédents d’abus de substances illicites ou d’alcool au cours des 12 mois précédant la sélection, de l’avis de l’investigateur.
• Sérologie VIH, VHC ou VHB positive.
• Incapacité à respecter le protocole de l’étude selon l’avis de l’investigateur.
• Femme enceinte ou en cours d’allaitement.

Critère(s) d’évaluation principal(aux) : Dose maximale tolérée.