Étude CO42800 : étude de phase 1b, évaluant l’innocuité, la tolérance, la pharmacocinétique et l’activité antitumorale préliminaire d’un traitement avec l’inavolisib en association avec le paclitaxel avec escalade de dose et expansion de dose, chez des patients présentant des tumeurs solides localement avancées ou métastatiques.

Résumé

Les tumeurs solides, sarcomes ou carcinomes, sont des tumeurs composées d’un amas de cellules cancéreuses localisées, à l’inverse des tumeurs du système sanguin par exemple. Les tumeurs solides peuvent se développer dans n’importe quel tissu : peau, muqueuses, os, organes et elles représentent ainsi la grande majorité des tumeurs, environ 90%.<p><br></p>Les traitements actuels dépendent de la localisation et du stade d’avancement du cancer. La chirurgie peut être utilisée en cas de tumeur localisée et qui peut être retirée, alors que la chimiothérapie et/ou la radiothérapie sont des traitements moins spécifiques qui permettent de traiter le corps entier et sont utilisés notamment en cas de métastases ou de cancer avancé.<p><br></p>Il a été observé que la voie de signalisation PI3K/AKT/mTOR est modifiée dans les cellules cancéreuses de tumeurs solides. Cette modification entraine une perte du contrôle de la croissance et de la prolifération ainsi qu’une augmentation de la survie des cellules cancéreuses. Ainsi, plusieurs traitements tentent de jouer sur cette voie afin de rétablir le contrôle de la prolifération et d'induire la mort des cellules cancéreuses.<p><br></p>L’inavolisib, est un inhibiteur de la protéine PI3K, son action pourrait ainsi favoriser la destruction des cellules cancéreuses ou stabiliser la tumeur.<p><br></p>L’objectif de cette étude est d’évaluer l’innocuité et la tolérance de l’inavolisib en association avec le paclitaxel avec escalade de dose et expansion de dose, chez des patients présentant des tumeurs solides localement avancées ou métastatiques.<p><br></p>Cette étude est divisée en deux parties, la première partie va consister à déterminer la dose adaptée du traitement, les patients vont donc recevoir une dose d’inavolisib par jour, associée à l’administration de paclitaxel par perfusion à J1, J8, J15 et J22 de chaque cure de 4 semaines.<p><br></p>Durant la seconde partie, les patients recevront la dose d’inavolisib définie lors de la première partie et suivront le même schéma de traitement. De plus, pour cette partie, les patients seront divisés en 4 cohortes en fonction de la localisation de leur cancer&nbsp;:<p><br></p>Cohorte 1 : cancer de la tête et du cou.<p><br></p>Cohorte 2&nbsp;: cancer de l’ovaire.<p><br></p>Cohorte 3&nbsp;: cancer du sein triple négatif.<p><br></p>Cohorte 4&nbsp;: cancer du sein HER2 réfractaire au traitement hormonal.<p><br></p>Après l'interruption du traitement un suivi de la tolérance sera réalisé pendant 30 jours, puis tous les mois pendant 3 mois.

Population cible

• Type de cancer : thérapeutique
• Sexe : hommes et femmes
• Age : Supérieur ou égal à 18 ans.

Références de l'essai

• N°RECF : RECF-004749
• EudraCT/ID-RCB : 2020-005057-24

Caractéristiques de l'essai

• Type de l'essai : thérapeutique
• Essai avec tirage au sort : Non
• Essai avec placebo : Non
• Phase : 1
• Etendue d'investigation : multicentrique - Monde

Détails plus scientifiques

Titre officiel de l’essai : Étude de phase Ib, en ouvert, avec escalade de dose et expansion de dose, destinée à évaluer l’innocuité, la tolérance, la pharmacocinétique et l’activité antitumorale préliminaire de l’inavolisib en association avec le paclitaxel chez des patients présentant des tumeurs solides localement avancées ou métastatiques.

Résumé à destination des professionnels : Il s’agit d’une étude de phase 1b, en ouvert, multicentrique.<p><br></p>Cette étude comprend deux parties :<p><br></p>Partie 1 (phase d’escalade de dose) : évaluation de l’association d’inavolisib et de paclitaxel en augmentant progressivement les doses d’inavolisib (schéma d’escalade de dose 3 + 3 patients). Les patients reçoivent le paclitaxel IV à J1, J8, J15 et J22 de chaque cure de 4 semaines et l’inavolisib PO une fois par jour; jusqu’à progression de la maladie ou toxicité inacceptable. Le traitement est répété par cure de 4 semaines.<p><br></p>Partie 2 (phase d’expansion)&nbsp;: les patients (nouvellement inclus) reçoivent la dose définie lors de la partie 1 et suivent le même schéma thérapeutique jusqu’à progression de la maladie ou toxicité inacceptable. Le traitement est répété par cure de 4 semaines.<p><br></p>Pour cette partie les patients sont divisés en 4 cohortes en fonction de la localisation de leur cancer&nbsp;:<p><br></p>Cohorte 1 : cancer de la tête et du cou.<p><br></p>Cohorte 2&nbsp;: cancer de l’ovaire.<p><br></p>Cohorte 3&nbsp;: cancer du sein triple négatif.<p><br></p>Cohorte 4&nbsp;: cancer du sein HER2 réfractaire au traitement hormonal.<p><br></p>Après interruption du traitement un suivi de la tolérance sera réalisé pendant 30 jours, puis tous les mois pendant 3 mois.

Objectif(s) principal(aux) : Évaluer l’innocuité et la tolérance de l’inavolisib.

Objectifs secondaires :

• Évaluer l'Incidence et nature des toxicités dose-limitantes.
• Évaluer l'Incidence, le type et la sévérité des événements indésirables.
• Évaluer les variations de signes vitaux ciblés par rapport aux valeurs de référence.
• Évaluer les variations des résultats de tests de laboratoire ciblés, y compris de l’ECG, par rapport aux valeurs de référence.
• Caractériser la concentration plasmatique de l’inavolisib à des moments spécifiés.
• Évaluer les interactions pharmacocinétiques potentielles entre l’inavolisib et le paclitaxel.
• Évaluer le taux de réponse objective.
• Évaluer le meilleur taux de réponse globale.
• Évaluer le taux de bénéfice clinique.
• Évaluer la survie sans progression.
• Identifier et évaluer les différents biomarqueurs pouvant prédire la réponse au traitement à l'étude.

Critères d’inclusion :

• Âge ≥ 18 ans.
• Maladie évaluable ou mesurable selon les critères RECIST v1.1.
• Présence d’une tumeur solide incurable, localement avancée, récidivante ou métastatique confirmée histologiquement, et ayant progressé après l'administration de traitements systémiques standards disponibles ; ou pour laquelle le traitement standard s’est avéré inefficace ou intolérable (partie 1)
• Cohorte 1: Présence d’une tumeur récidivante et/ou métastatique au niveau de la tête ou du cou, confirmée histologiquement ou cytologiquement, ayant précédemment été traitée par thérapie systémique dans le contexte récidivant et/ou métastatique, pouvant inclure une immunothérapie et/ou une chimiothérapie avec ou sans cetuximab (partie 2).
• Cohorte 2 : Présence d’une tumeur épithéliale persistante ou récurrente au niveau des ovaires, des trompes de Fallope ou du péritoine primaire, ayant précédemment été traitée par 4 lignes de traitement au maximum, dans le contexte persistant ou récidivant, dont au moins une ligne à base de platine. Les patientes peuvent avoir reçu du bevacizumab et/ou des inhibiteurs du PARP (partie 2).
• Cohorte 3 : Présence d’un adénocarcinome du sein localement avancé ou métastatique, confirmé histologiquement ou cytologiquement, non résecable, ne se prêtant pas à la radiothérapie curative, qui a progressé après toutes les thérapies standard autorisées, ou pour lequel les thérapies standard autorisées se sont montrées inefficaces ou non tolérées (partie 2).
• Cohorte 4 : Présence d’un adénocarcinome du sein localement avancé ou métastatique, confirmé histologiquement ou cytologiquement, non résécable, ne se prêtant pas à la radiothérapie curative, qui a progressé après toutes les thérapies hormonales standard dans le contexte de la tumeur localement avancée ou métastatique, ou pour lequel les thérapies hormonales standard se sont montrées inefficaces ou non tolérées (partie 2).
• Indice de performance ECOG de 0 ou de 1.
• Espérance de vie > 12 semaines.
• Fonction hématologique : polynucléaires neutrophiles ≥ 1,5 x 10^9/L, plaquettes ≥ 100 x 10^9/L et hémoglobine ≥ 9 g/dL.
• Glucose à jeun < 126 mg/dL ou < 7 mmol/L et hémoglobine glyquée (HbA1C) < 5,7 % ou <39 mmol/mol.
• Fonction hépatique : bilirubine sérique ≤ 1,5 x LNS, albumine sérique ≥ 25 g/L et transaminases ≤ 2,5 x LNS.
• Fonction rénale: Créatinine sérique ≤ 1,5 x LSN ou clairance de la créatinine ≥ 50 mL/min sur la base du débit de filtration glomérulaire calculé selon la formule de Cockcroft-Gault.
• INR < 1,5 x LSN et TCA < 1,5 x LSN.
• Consentement pour la fourniture d'un échantillon de tissu tumoral frais (recommandé) ou archivé. De préférence, cet échantillon proviendra du dernier prélèvement disponible, et si possible, réalisé sur une lésion métastatique de la maladie.
• Consentement pour la fourniture d’un échantillon sanguin avant traitement.
• Pour les femmes en âge de procréer : accepter de pratiquer l’abstinence (ne pas avoir de rapports hétérosexuels) ou utiliser une méthode contraceptive hautement efficace (associée à un taux d’échec < 1 % par an).
• Pour les hommes : accepter de pratiquer l’abstinence (s'abstenir de tout rapport hétérosexuel) ou utiliser des mesures contraceptives hautement efficaces, et accepter de ne pas réaliser de dons de sperme.
• Etre affilié(e) à un régime de sécurité sociale.
• Consentement éclairé signé.

Critères de non inclusion :

• Cancer du sein métaplasique.
• Tout antécédent de maladie leptoméningée.
• Diabète de type 2 nécessitant un traitement systémique continu au moment de l’entrée dans l'étude ; ou tout antécédent de diabète de type 1.
• Incapacité ou refus d’avaler des comprimés.
• Syndrome de malabsorption ou autre affection susceptible d’interférer avec l’absorption entérale.
• Métastases cérébrales connues, actives et non traitées (en progression ou nécessitant des anticonvulsants ou des corticoïdes pour le contrôle des symptômes). Les patients avec des antécédents de métastases cérébrales ayant été traitées sont éligibles.
• Épanchement pleural ou ascite non contrôlés nécessitant des ponctions deux fois par mois ou plus souvent.
• Toute infection active qui, de l’avis de l’investigateur, pourrait avoir une incidence sur la sécurité du patient ; ou infection grave nécessitant des antibiotiques IV dans les 7 jours précédant le Jour 1 du Cycle 1.
• Toute affection oculaire ou intraoculaire concurrente (par exemple, cataracte ou rétinopathie diabétique) qui, de l'avis de l’investigateur ou de l’ophtalmologue du centre, nécessiterait une intervention médicale ou chirurgicale pendant la période de l’étude afin de prévenir ou traiter une perte visuelle qui pourrait découler de cette affection..
• Affection inflammatoire (par exemple, uvéite ou vitrite) ou infectieuse (par exemple, conjonctivite, kératite, sclérite ou endophtalmie) active dans l’un ou l’autre oeil ou antécédents d’uvéite idiopathique ou auto-immune dans l’un ou l'autre oeil.
• Patients nécessitant une supplémentation en oxygène quotidienne.
• Antécédents ou présence d’une maladie inflammatoire (par exemple, maladie de Crohn ou rectocolite hémorragique) active ou d'une inflammation intestinale active (y compris une diverticulite).
• Hypercalcémie symptomatique nécessitant l’utilisation continue d’un traitement par bisphosphonate ou denosumab.
• Antécédents cliniquement significatifs de maladie hépatique, y compris insuffisance hépatique sévère (classe Child−Pugh B/C), hépatite virale ou autre, consommation abusive d'alcool actuelle ou cirrhose.
• Sérologie VIH positive.
• Toute autre pathologie, dysfonctionnement pulmonaire actif ou non contrôlé, dysfonctionnement métabolique, anomalie de l’examen clinique ou anomalie biologique faisant raisonnablement suspecter une pathologie ou une situation qui contre-indique l’utilisation d’un médicament expérimental, qui est susceptible de gêner l’interprétation des résultats ou faisant courir au patient un risque élevé de complications du traitement.
• Lésion traumatique significative ou chirurgie majeure au cours des 4 semaines précédant l’instauration du traitement à l’étude.
• Radiothérapie (autre qu’une radiothérapie palliative dirigée vers les métastases osseuses) au cours des 4 semaines précédant l’instauration du traitement à l'étude.
• Radiothérapie palliative dirigée vers les métastases osseuses au cours des 2 semaines précédant l’instauration du traitement à l’étude.
• Toxicité non résolue d'un précédent traitement, à l’exception del'alopécie et d'une neuropathie périphérique de Grade ≤ 1.
• Antécédents d'un autre cancer dans les 5 ans précédant la visite de sélection, à l’exception des patients présentant un risque négligeable de métastase ou de décès et/ou traités avec le résultat curatif attendu (tel qu’un carcinome in situ du col utérin, un cancer de la peau de type non mélanome, un cancer localisé de la prostate, un carcinome canalaire in situ ou un cancer de l’utérus au Stade I ayant été traités avec l’issue curative attendue).
• Antécédents de dysarythmie ventriculaire active ou d'insuffisance cardiaque congestive nécessitant un traitement médicamenteux ou d’insuffisance coronarienne symptomatique.
• Anomalies électrolytiques cliniquement significatives (par exemple, hypokaliémie, hypomagnésémie, hypocalcémie).
• Syndrome du QT long congénital ou intervalle QT corrigé au moyen de la formule de Fridericia (QTcF) > 470 ms démontré par au moins deux ECG espacés de > 30 minutes, ou antécédents familiaux de mort subite inexpliquée ou de syndrome du QT long.
• Bradycardie (<50 battements par minute).
• Événements neurologiques aigus dans les 6 mois précédant le début du traitement à l’étude.
• Allergie ou hypersensibilité ou antécédents de toxicité aux constituants de la formulation d'inavolisib et au paclitaxel.
• Antécédents de toxicité significative liée à un inhibiteur de PI3K, d’AKT ou de mTOR nécessitant l’interruption du traitement.

Critère(s) d’évaluation principal(aux) : Incidence et nature des toxicités limitant la dose.