Etude Columbus AD : étude de phase 3 randomisée, visant à évaluer l'efficacité d'un traitement par encorafenib et binimetinib par rapport à un placebo, chez des patients ayant des mélanomes entièrement réséqués de stade IIB/C avec mutation BRAF V600E/K.

Mis à jour le

Type(s) de cancer(s) :

  • Mélanome confirmé avec mutation BRAF V600E/K.

Spécialité(s) :

  • Thérapies Ciblées

Sexe :

hommes et femmes

Catégorie âge :

Supérieur ou égal à 18 ans.

Promoteur :

Pierre Fabre

Etat de l'essai :

clos aux inclusions

Collaborations :

European Organization for Research and Treatment of Cancer (EORTC)

Avancement de l'essai :

Ouverture prévue le : -
Ouverture effective le : 02/05/2022
Fin d'inclusion prévue le : 31/03/2027
Fin d'inclusion effective le : -
Dernière inclusion le : -
Nombre d'inclusions prévues:
France: -
Tous pays: 815
Nombre d'inclusions faites :
France: -
Tous pays: -
Nombre de centre prévus :
France: 18
Tous pays: 170

Résumé

Le mélanome est l’un des cancers cutanés les plus agressifs. Les données épidémiologiques révèlent l’augmentation de l’incidence du mélanome au fil du temps, tant aux États-Unis qu’en Europe, surtout en Europe occidentale, avec 106 110 nouveaux cas avérés en 2021 aux États-Unis et 106 369 nouveaux cas avérés en 2020 en Europe. La maladie de stade II regroupe des tumeurs d’épaisseurs variées, allant de > 1 mm (pT2b) à > 4 mm (pT4b), elle ne présente ni ganglions régionaux, ni propagation régionale non ganglionnaire. Environ la moitié des patients atteints d’un mélanome de stade II présente une maladie de stade 2B ou 2C. Malgré une résection chirurgicale complète le mélanome de stade 2 à haut risque (2b et 2c) présente un risque élevé de récidive, cela nécessite donc le développement de traitemens ciblés pour éviter les rechutes. La mutation du gène BRAF V600E est une altération fréquemment retrouvée dans les cellules cancéreuses, notamment dans le cas du mélanome. Or, BRAF est impliqué dans une voie de signalisation cellulaire importante, MAPK/ERK. Cette voie à un rôle crucial dans la prolifération, la différenciation et la survie cellulaire. Cette mutation BRAF V600 entraine une sur-activation de la voie MAPK/ERK, en conséquence la cellule cancéreuse croit et se multiplie de manière incontrôlée. L'encorafénib est un inhibiteur des protéines kinases BRAF et le binimétinib, un inhibiteur des protéines MEK1 et MEK2 qui active la voie ERK. L'utilisation concomitante d'encorafénib et de binimétinib permet d'obtenir une activité anti-tumorale accrue, en diminuant la prolifération et la survie. L'encorafenib en association avec le binimetinib est déjà indiqué pour le traitement de patients adultes ayant un mélanome non résécable ou métastatique porteur d'une mutation BRAF V600. L’objectif de l’étude Columbus AD est d’évaluer si l’association de l’encorafenib et du binimetinib peut réduire le risque de récidive et améliorer la survie chez les patients ayant un mélanome cutané, chirurgicalement réséqué, de stade 2B/C et à mutation BRAF V600E/K. Les patients seront soumis à une présélection moléculaire de la mutation BRAF centrale après une intervention chirurgicale définitive. Les patients qui présentent une mutation BRAF V600E/K seront répartis aléatoirement en deux groupes. Les patients du groupe A (expérimental) recevront l’encorafenib une fois par jour et du binimetinib deux fois par jour pendant maximum 12 mois. Les patients du groupe B (contrôle) recevront le placebo de l’encorafenib une fois par jour et le placebo du binimetinib deux fois par jour pendant maximum 12 mois. Les patients seront suivis pour la survie après la fin du traitement jusqu’à la fin de l’étude (10 ans maximum après la randomisation).

Population cible

  • Type de cancer : thérapeutique
  • Sexe : hommes et femmes
  • Age : Supérieur ou égal à 18 ans.

Références de l'essai

  • N°RECF : RECF-004915
  • EudraCT/ID-RCB : 2021-004310-19
  • Liens d'intérêt : https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT05270044

Caractéristiques de l'essai

  • Type de l'essai : thérapeutique
  • Essai avec tirage au sort : Oui
  • Essai avec placebo : Oui
  • Phase : 3
  • Etendue d'investigation : multicentrique - Monde

Détails plus scientifiques

Titre officiel de l’essai : Traitement adjuvant par encorafenib et binimetinib versus placebo dans le traitement des mélanomes entièrement réséqués de stade IIB/C avec mutation BRAF V600E/K : étude de phase III randomisée en triple aveugle, en collaboration avec le groupe mélanome de l’EORTC.

Résumé à destination des professionnels : Il s’agit d’une étude de phase 3, multicentrique, internationale, randomisée, en triple aveugle et contrôlée contre placebo. Les patients sont soumis à une présélection moléculaire de la mutation BRAF centrale après une intervention chirurgicale définitive. Les patients qui présentent une mutation BRAF V600E/K sont randomisés selon un rapport de 1:1. - Bras A (expérimental) : les patients reçoivent l’encorafenib PO une fois par jour et du binimetinib PO deux fois par jour pendant maximum 12 mois. - Bras B (contrôle) : les patients reçoivent le placebo de l’encorafenib PO une fois par jour et le placebo du binimetinib PO deux fois par jour pendant maximum 12 mois. Les patients seront suivis après la fin du traitement jusqu’à la fin de l’étude (10 ans maximum après la randomisation).

Objectif(s) principal(aux) : Évaluer la survie sans récidive.

Objectifs secondaires :

  • Évaluer la survie sans métastase à distance.
  • Évaluer la survie globale.
  • Évaluer l'incidence et sévérité des évènements indésirables.
  • Comparer la qualité de vie liée à la santé.
  • Caractériser la pharmacocinétique du traitement.
  • Évaluer le rôle de l’ADNtc comme biomarqueur pronostique et prédictif et comme biomarqueur pour évaluer la présence de maladie résiduelle.

Critères d’inclusion :

  • Age ≥ 18 ans.
  • Patient ayant subi une résection chirurgicale, présentant des marges d'exérèse et un nouveau diagnostic histologique/pathologique confirmé de mélanome cutané de stade II (pT3b-pT4bN0) selon la 8e édition de l’AJCC.
  • Ganglion sentinelle (SN) négatif (pN0).
  • Biopsie du ganglion sentinelle (SN) dans les 14 semaines suivant le diagnostic initial de mélanome.
  • Échantillon tumoral disponible pour la recherche centrale de la mutation BRAF V600E/K. Bloc de tissu tumoral fixé au formol et inclus dans la paraffine (FFIP) (formalin-fixed, paraffin-embedded - FFPE) ou un minimum de 10 lames, idéalement jusqu’à 20 lames.
  • Mélanome confirmé centralement positif pour la mutation BRAF V600E/K.
  • Pas de récidive, d’après l’imagerie de référence requise et les évaluations physiques/dermatologiques effectuées respectivement dans les 6 semaines et les 2 semaines précédant la randomisation.
  • Randomisation dans les 12 semaines qui suivront la résection chirurgicale complète.
  • Rémission définitive de l’intervention chirurgicale.
  • Indice de performance ECOG de 0 ou 1.
  • Fonction hématologique : polynucléaires neutrophiles ≥ 1,5 x 10^9/L, plaquettes ≥ 100 x 10^9/L, hémoglobine ≥ 9 g/dL.
  • Fonction hépatique : transaminases ≤ 2,5 x LSN, bilirubine totale ≤ 1,5 x LSN.
  • Fonction rénale : clairance de la créatinine ≥ 50mL/min selon la formule de Cockcroft Gault.
  • Électrolytes normaux, définis comme le taux sérique de potassium et de magnésium dans les limites institutionnelles normales.
  • Fonction cardiaque normale: fraction d’éjection ventriculaire gauche (FEVG) ≥ 50 % et Intervalle QT moyen rectifié en trois exemplaires pour la fréquence cardiaque selon la formule de Fridericia (QTcF) ≤ 480 msec et aucun antécédent de syndrome QT.
  • Fonction de coagulation normale, définie par un INR ≤ 1,5 x LSN sauf si le patient reçoit un traitement anticoagulant, pour autant que le TP ou le TCA se situe dans la plage thérapeutique.
  • Test β-HCG sérique négatif (patientes susceptible de débuter une grossesse uniquement) réalisé dans les 3 jours précédant le Jour 1.
  • Les participantes susceptible de débuter une grossesse devront utiliser des méthodes de contraception adéquates.
  • Consentement éclairé signé.

Critères de non inclusion :

  • État d’ulcération inconnu.
  • Mélanome uvéal et muqueux.
  • Métastases cliniquement décelables.
  • Microsatellites, satellites et/ou métastases en transit
  • Récidives locales (cicatrices).
  • Antécédents ou preuves actuelles d’occlusion veineuse rétinienne (OVR) ou facteurs de risque actuels d’OVR.
  • Antécédents d’événements thromboemboliques ou vasculaires cérébraux ≤ 12 semaines avant la randomisation.
  • Tumeur maligne antérieure ou concomitante au cours des 3 dernières années. À l'exception des cancers de la peau non mélanomateux et de tout cancer in situ.
  • Toute affection associée à une durée de vie résiduelle inférieure à 5 ans.
  • Antécédents de cancer associé à la mutation RAS.
  • Traitement antérieur pour le mélanome au-delà d’une résection chirurgicale complète.
  • Hypersensibilité aux médicaments à l'étude ou à l’un des excipients.
  • Patients présentant une intolérance sévère au lactose.
  • Fonction cardiovasculaire altérée ou maladies cardiovasculaires cliniquement significatives.
  • Troubles neuromusculaires associés à la CK > LSN.
  • Pneumopathie non infectieuse et maladie pulmonaire interstitielle.
  • Patients présentant un test RT-PCR positif au SARs-CoV2 ou à des variantes du SARs-CoV2 à la sélection ou supposés avoir été infectés par le SARs-CoV2 ou par des variantes du SARs-CoV2 avec confirmation en attente.
  • Sérologie VIH, VHB ou VHC positive.
  • Incapacité d’ingérer ou de digérer les comprimés et les gélules.
  • Présence de toute affection psychologique ou situation familiale, sociologique ou géographique pouvant gêner l’observance du protocole de l’étude et le calendrier de suivi selon le jugement des investigateurs.
  • Si le patient est un membre de la famille de l’investigateur ou d'un associé, collègue et employé contribuant à la conduite de l’étude (secrétaire, infirmier, technicien) ou autre poste susceptible de représenter un conflit d’intérêts.
  • Participation à une étude clinique avec administration d’un produit expérimental dans les 4 semaines ou pendant cinq fois la demi-vie du produit expérimental.
  • Patients ayant renoncé à leur liberté par adjudication administrative ou juridique ou qui auraient été mis sous tutelle.
  • Femmes allaitantes, grossesse.

Critère(s) d’évaluation principal(aux) : La survie sans récidive.

Carte des établissements