Étude CONGRATS : étude de phase 2, randomisée évaluant l’efficacité du nivolumab associé au relatlimab par rapport au nivolumab en monothérapie, chez des patients ayant un sarcome des tissus mous de stade avancé et/ou métastatique.

Résumé

Les sarcomes des tissus mous regroupent l'ensemble des tumeurs malignes développées aux dépens du tissu conjonctif de soutien extra-squelettique, comme les tissus adipeux, musculaire, vasculaire, fibreux et du système nerveux périphérique. Ce sont des cancers rares, survenant aussi bien chez les enfants que chez les adultes. Ils peuvent survenir à n'importe quel endroit du corps. Le diagnostic et la prise en charge des sarcomes des tissus mous, comme pour les sarcomes viscéraux ou osseux, relèvent d'équipes hautement spécialisées dès le début de la prise en charge. Ils représentent de 1 à 3 % des tumeurs de l’adulte. Les localisations les plus fréquentes sont les extrémités (50 %), l’abdomen, le thorax (10 %) et la région tête et cou (10 %). Le nivolumab est un anticorps monoclonal agissant sur le système immunitaire et induisant une inhibition de la prolifération des cellules cancéreuses. Le nivolumab cible et bloque une protéine appelée PD-1 à la surface de certaines cellules du système de défense du corps (cellules immunitaires), appelées lymphocytes T. Le blocage de PD-1 active les lymphocytes T et permet de tuer les cellules cancéreuses. Le relatlimab cible un autre point de contrôle : LAG-3. L'expression du LAG-3 dans les cellules immunitaires tumorales a été observée dans diverses tumeurs. Des données préliminaires suggèrent que le double blocage de LAG-3 et de PD-1 a le potentiel d'améliorer l'efficacité, sans pour autant augmenter substantiellement la toxicité par rapport au blocage du PD-1 seul. L’objectif de cette étude est d’évaluer l’efficacité du nivolumab associé au relatlimab par rapport au nivolumab seul chez des patients ayant un sarcome des tissus mous de stade avancé et/ou métastatique. Les patients seront répartis de manière aléatoire en 2 groupes de traitement : Les patients du 1er groupe recevront du nivolumab associé au relatlimab. L’administration de nivolumab sera réalisée en premier, suivie par celle de relatlimab. Les patients du 2ème groupe recevront du nivolumab seul. Le nivolumab et le relatlimab seront administrés en IV (intraveineuse) au 1er et 15ème jour de chaque cure de 28 jours. Les patients seront traités jusqu’à progression, intolérance inacceptable, retrait du consentement ou tout autre raison empêchant la poursuite du traitement. Les patients seront suivis tous les 30 jours. Les examens comprendront notamment des évaluations physiques, tumorales et des bilans thyroïdiens et des analyses biologiques. Les patients seront suivis pendant 2 ans.

Population cible

• Type de cancer : thérapeutique
• Sexe : hommes et femmes
• Age : Supérieur ou égal à 18 ans.

Références de l'essai

• N°RECF : RECF4151
• EudraCT/ID-RCB : 2019-002332-81
• Liens d'intérêt : http://clinicaltrials.gov/show/NCT04095208

Caractéristiques de l'essai

• Type de l'essai : thérapeutique
• Essai avec tirage au sort : Non
• Essai avec placebo : Non
• Phase : 2
• Etendue d'investigation : multicentrique - France

Contacts de l’essai

Détails plus scientifiques

Titre officiel de l’essai : Association du nivolumab et du relatlimab chez les patients porteurs de sarcomes des tissus mous au stade avancé et/ou métastatique. Etude randomisée de phase II.

Résumé à destination des professionnels : Il s’agit d’une étude de phase 2, randomisée, en groupes parallèles et multicentrique. Les patients sont randomisés en 2 bras de traitement : - Bras A (expérimental) : les patients reçoivent du nivolumab en IV associé au relatlimab en IV. Le nivolumab est administré en premier, suivi 15 à 30 minutes après par le relatlimab. - Bras B (contrôle) : les patients reçoivent du nivolumab en IV en monothérapie. Le nivolumab et le relatlimab sont administrés en IV à J1 et J15 de chaque cure de 28 jours. Les patients sont traités jusqu’à progression de la maladie, toxicité inacceptable, retrait du consentement ou tout autre raison empêchant la poursuite du traitement. Les patients sont suivis tous les 30 jours. Les examens comprennent notamment des évaluations physiques, tumorales et des bilans thyroïdiens et des analyses biologiques. Les patients sont suivis pendant 2 ans.

Objectif(s) principal(aux) : Evaluer le taux de non progression (RECIST v1.1).

Objectifs secondaires :

• Evaluer la meilleure réponse globale (RECIST v1.1).
• Evaluer la survie sans progression et la survie globale à 1 et 2 ans
• Déterminer l’index de modulation de croissance.
• Evaluer le profil de toxicité du nivolumab associé au relatlimab (NCI-CTCAE v5.0).
• Etude de la pharmacodynamie sur les échantillons sanguins et tumoraux.
• Comparer la survie sans progression entre les 2 bras de traitement.

Critères d’inclusion :

• Âge ≥ 18 ans.
• Sarcome des tissus mous avancé et/ou métastatique histologiquement confirmé et revu dans le cadre du réseau RRePS selon les recommandations de l’Inca.
• Maladie mesurable selon les critères RECIST v1.1 en dehors de champs d’irradiation (sauf si la maladie est progressive à l’inclusion). Au moins une lésion ≥ 10 mm (≥ 15 mm en cas d’adénopathie).
• Patient ayant une maladie localement avancée et/ou métastatique et qui selon le jugement de l’investigateur, ne sont pas éligibles à un autre traitement ayant une AMM et associé à un bénéfice clinique significatif. Les patients pouvant bénéficier d’une résection chirurgicale après traitement systémique préopératoire ne sont pas éligibles à cette recherche.
• Progression documentée selon les critères RECIST v1.1, sauf pour les patients n’ayant jamais reçu de traitement systémique antérieur pour une maladie avancée. Maladie progressive sur la dernière ligne de traitement, sur la base de 2 imageries (scanner ou IRM) réalisées à moins de 6 mois d’intervalle dans les 12 mois précédant la randomisation, et confirmée par la relecture centralisée.
• Présence de structures lymphoïdes tertiaires (analyse centralisée).
• Présence d’une lésion tumorale qui peut être biopsiée pour la recherche.
• Pour la détermination du statut TLS : disponibilité de matériel tumoral archivé fixé en paraffine, obtenu sur maladie non préalablement traitée. En cas d’indisponibilité de matériel archivé, présence d’une lésion tumorale qui puisse être biopsiée pour la recherche.
• Disponibilité de matériel tumoral archivé datant de moins de 3 mois (paraffine et congélation), obtenu sur maladie localement avancée ou sur métastase, et sans aucun traitement depuis ou présence d’une lésion tumorale qui puisse être biopsiée.
• Au moins 3 semaines de wash-out depuis la dernière chimiothérapie, immunothérapie ou tout autre traitement pharmacologique et/ou radiothérapie, excepté pour les traitements antérieurs par inhibiteurs de tyrosine kinase (ITK) qui devront avoir été stoppés au moins 2 semaines avant l’initiation du traitement à l’étude.
• Espérance de vie > 3 mois.
• Indice de performance ≤ 1 (OMS).
• Poids ≥ 40 kg.
• Fonction hématologique : polynucléaires neutrophiles ≥ 1,5 x 10^9/L, lymphocytes ≥ 0,5 x 10^9/L, leucocytes ≥ 2,0 x 10^9/L, plaquettes ≥ 100 x 10^9/L et hémoglobine > 9 g/dL (les transfusions préalables de globules rouges sont autorisées).
• Fonction de coagulation : INR ≤ 1,5 x LNS et TCA ≤ 1,5 x LNS.
• Fonction hépatique : bilirubine totale ≤ 1,5 x LNS OU bilirubine directe ≤ LNS en cas de bilirubine totale > 1.5 x LNS, albumine ≤ 2,5 g/dL et transaminases ≤ 2,5 x LNS (≤ 5 x LNS dans le cas de métastases hépatiques).
• Fonction rénale : clairance de la créatinine ≥ 60 mL/min ([calculée selon les standards institutionnels] si la créatinine sérique > 1.5 x LNS) ou ≤ 1,5 x LNS.
• Fonction thyroïdienne dans les normes de laboratoire (TSH, T3 libre, T4 libre).
• Les femmes doivent utiliser une méthode de contraception hautement efficace pendant toute la période de l’étude et jusqu’à 6 mois après l’arrêt. Les hommes doivent utiliser une méthode de contraception hautement efficace pendant toute la période de l’étude et jusqu’à 8 mois après l’arrêt.
• Test de grossesse sérique négatif dans les 7 jours avant l’inclusion. A noter que ce test doit être répété dans les 24 heures avant le début du traitement.
• Patient affilié à un régime de sécurité sociale.
• Consentement éclairé signé.

Critères de non inclusion :

• Preuve de l’existence de métastases progressives ou symptomatiques du système nerveux central ou leptoméningées.
• Pathologie symptomatique du système nerveux central.
• Maladie inflammatoire de l’intestin passée ou active (maladie de Crohn ou colite ulcéreuse).
• Pathologie neurologique active telle qu’une encéphalite, méningite ou crises non contrôlées dans les 12 mois avant la randomisation.
• Tuberculose active.
• Antécédent de fibrose pulmonaire idiopathique, de pneumonie non infectieuse nécessitant un traitement par stéroïde, de pneumopathie médicamenteuse, de pneumopathie organisée ou de pneumopathie active mise en évidence sur le scanner thoracique. Un antécédent de pneumopathie post radique dans le champ d’irradiation (fibrose) est autorisé.
• Maladie auto-immune en cours ou dans les 3 ans avant la randomisation. Note : les patients présentant des maladies auto-immunes (connues ou suspectées) actives telles que vitiligo, diabète de type I, hypothyroïdisme sous traitement hormonal de substitution, psoriasis ne nécessitant pas de traitement systémique, ou toute autre évènement susceptible de ne pas se réactiver sans facteur déclenchant externe, peuvent être randomisés dans l’étude.
• Patient diagnostiqué immunodéficient ou traité par stéroïdes systémiques ou toute autre thérapie immunosuppressive dans les 7 jours avant le début du traitement.
• Pathologie maligne antérieure ou concomitante, diagnostiquée ou traitée dans les 2 dernières années, à l’exception des carcinomes in situ du col de l’utérus, carcinomes basocellulaires / spinocellulaires de la peau ou les carcinomes in situ de la vessie.
• Arythmie cardiaque ou hypertension non contrôlée selon le jugement de l’investigateur.
• Pathologie cardiovasculaire significative ou non contrôlée, incluant mais non limitée à : infarctus du myocarde, accident vasculaire cérébral (AVC) ou accident ischémique transitoire (AIT) dans les 6 mois avant la randomisation ; angor instable dans les 3 mois avant la randomisation ; antécédent d’arythmie cliniquement significative (tachycardie ventriculaire, fibrillation auriculaire, torsades de pointes ou fibrillation atriale mal contrôlée) ; prolongation de l’intervalle QT corrigé (QTc) > 480 msec ; tout autre antécédent de pathologie cardiovasculaire cliniquement significative (i.e. cardiomyopathie, insuffisance cardiaque congestive NYHA ≥ 2, péricardite, effusion péricardique significative, pose d’un stent coronarien, thrombus veineux mal contrôlé) ; maladie cardiovasculaire nécessitant une supplémentation quotidienne en oxygène ; antécédent de 2 ou plus infarctus du myocarde ou d’au moins 2 procédures de revascularisation coronarienne ; antécédent de myocardite, quelle qu’en soit l’étiologie. toxicité antérieure à un traitement d’immunothérapie avec mise en jeu du pronostic vital (exception faite des évènements non susceptibles de se reproduire avec des précautions standard, exemple d’une substitution hormonale après une endocrinopathie) ; troponine T ou troponine I > LNS.
• Traitement antérieur par plus de 2 lignes de traitement systémique pour maladie avancée ou métastatique.
• Usage chronique des glucocorticoïdes (plus de 10 mg/jour d’équivalent prednisone).
• Utilisation concomitante ou antérieure de traitement immunosuppresseur dans les 28 jours avant la première administration de nivolumab, exception faite des corticostéroïdes intranasaux, locaux ou inhalés, et des corticostéroïdes systémiques à des doses physiologiques qui ne doivent pas excéder 10 mg/jour de prednisone ou équivalent (leur utilisation pour des métastases cérébrales n’est pas autorisée dans les 28 jours avant le début du traitement).
• Patient sous anticoagulants oraux.
• Administration de vaccin vivant dans les 4 semaines avant l’initiation du traitement.
• Traitement antérieur par un anti PD1/PDL1, LAG-3.
• Précédente inclusion dans cette étude.
• Participation à une autre étude clinique médicament et traités par un médicament à l’étude dans les 30 derniers jours.
• Infection active nécessitant un traitement systémique dans les 2 semaines avant la randomisation.
• Antécédent de transplantation d’organe.
• Toxicité non revenue à un grade ≤ 1 à la suite d’un traitement antérieur (excepté l’alopécie quel que soit le grade et pour les neuropathies périphériques non douloureuses de grade ≤ 2) selon la classification NCI-CTCAE version 5.0.
• Hypersensibilité connue à l’un des produits de l’étude ou à l’un de ses composants.
• Facteurs géographiques, sociaux ou psychologiques rendant le patient incapable de se soumettre au suivi et aux procédures de l’étude.
• Patient privé de liberté, sous tutelle ou curatelle.
• Sérologie VIH, VHB ou VHC positive.
• Femme enceinte ou en cours d’allaitement.

Critère(s) d’évaluation principal(aux) : Taux de réponse complète (RC) ou partielle (RP) ou de maladie stable.