Etude COTESARC : étude de phase 1-2, visant à évaluer la combinaison d’une thérapie ciblée par un inhibiteur de MEK (cobimétinib) et d’une immunothérapie par un anti-PDL1 (atézolizumab), chez des patients ayant un sarcome de tissus mous de stade avancé ou métastatique.

Résumé

Les sarcomes des tissus mous sont des tumeurs rares représentant de 1 à 3% des tumeurs de l’adulte. Les localisations les plus fréquentes sont les extrémités (50%), l’abdomen, le thorax (10%) et la région tête et cou (10%). L’atézolizumab est un anticorps qui agit en bloquant une protéine qui empêche le système immunitaire de travailler correctement et d’attaquer les cellules tumorales. Il aide le système immunitaire à les trouver et les détruire. Le cobimétinib est une thérapie ciblée qui vise les protéines MEK (kinase) dans la cellule cancéreuse. L’objectif de l’étude est d’évaluer la combinaison d’une thérapie ciblée par un inhibiteur de MEK et d’une immunothérapie par un anti-PDL1, chez des patients ayant un sarcome des tissus mous à un stade avancé ou métastatique. Les patients seront répartis en différents groupe en fonction de leur pathologie : rhabdomyosarcomes, tumeurs malignes de la gaine du nerf périphérique, sarcome à génomique complexe, sarcome à génomique simple. Cette étude est divisée en 2 parties. Lors de la 1ère partie de l’étude, les patients recevront de l’atézolizumab toutes les 2 semaines, associé à du cobimétinib tous les jours pendant 21 jours. Ce traitement sera répété toutes les 4 semaines. Différentes dose du traitement seront testées pour déterminer la dose la plus adéquate à administrer lors de la 2ème partie. Lors de la 2ème partie de l’étude, les patients recevront du cobimétinib tous les jours pendant 21 jours, associé à de l’atézolizumab toutes les 2 semaines. Ce traitement sera répété tous les 28 jours. La posologie dépendra de l’âge et du poids du patient. Les patients seront revus 1 fois par semaine pendant 3 semaines lors de la 1ère cure, puis toutes les 2 semaines lors des cures suivantes. Ensuite ils seront revus à 30, 60 et 80 jours après la dernière administration de traitement. Une fois le traitement terminé, ils seront revus tous les 3 mois.

Population cible

• Type de cancer : thérapeutique
• Sexe : hommes et femmes
• Age : Supérieur ou égal à 6 mois

Références de l'essai

• N°RECF : RECF4084
• EudraCT/ID-RCB : 2019-000987-80
• Liens d'intérêt : http://clinicaltrials.gov/show/NCT04216953

Caractéristiques de l'essai

• Type de l'essai : thérapeutique
• Essai avec tirage au sort : Non
• Essai avec placebo : Non
• Phase : 1-2
• Etendue d'investigation : multicentrique - France

Contacts de l’essai

Détails plus scientifiques

Titre officiel de l’essai : Etude multicentrique, menée en ouvert, de phase I/II visant à évaluer la combinaison d’un inhibiteur de MEK (cobimétinib) et d’un anti-PDL1 (atézolizumab) chez des patients pédiatriques et adultes présentant un sarcome des tissus mous de stade avancé ou métastatique.

Résumé à destination des professionnels : Il s’agit d’une étude de phase 1-2, en groupes parallèles et multicentrique. Les patients sont répartis en cohorte en fonction de leur pathologie : rhabdomyosarcomes, tumeurs malignes de la gaine du nerf périphérique, sarcome à génomique complexe, sarcome à génomique simple. 1 – Phase 1 : les patients reçoivent de l’atézolizumab IV toutes les 2 semaines, associé à du cobimétinib PO tous les jours pendant 21 jours. Ce traitement est répété tous les 28 jours et sera administré selon un schéma d’escalade de dose. 2 – Phase 2 : les patients reçoivent du cobimétinib PO tous les jours pendant 21 jours, associé à de l’atézolizumab IV toutes les 2 semaines. Ce traitement est répété tous les 28 jours. La posologie dépend de l’âge et du poids du patient. Les patients sont suivis à J1, J8 et J16 de la cure 1 puis à J1 et J16 des autres cures. Ensuite ils sont suivis à J30, J60 et J80 après la dernière dose. Une fois le traitement terminé, ils sont suivis tous les 3 mois.

Objectif(s) principal(aux) : - Phase 1 : confirmer la tolérance du cobimétinib en combinaison avec l’atézolizumab chez des patients pédiatriques. - Phase 2 : évaluer l’efficacité clinique du cobimétinib en association avec l’atézolizumab.

Objectifs secondaires :

• Définir le profil de tolérance de la combinaison thérapeutique évaluée.
• Documenter l’activité clinique de la combinaison thérapeutique évaluée.

Critères d’inclusion :

• Age ≥ 6 mois.
• Diagnostic histologique de sarcome des tissus mous, confirmé par un pathologiste du réseau RRePS.
• Disponibilité de matériel tumoral représentatif fixé en formaline et inclus en paraffine de la tumeur primitive ou de métastases accompagné d’un CR histologique.
• Documentation du statut de la voie des MAPK et de la charge mutationnelle avant le C1J1.
• Traitement antérieur par chimiothérapie à base d’anthracycline (non obligatoire pour les rhabdomyosarcomes).
• Traitement antérieur par au moins une ligne de chimiothérapie en phase avancée/métastatique avant le C1J1.
• Documentation radiologique de progression de la maladie selon RECIST V1.1 avant le C1J1.
• Présence d’au moins une lésion mesurable selon RECIST V1.1 avant le C1J1.
• Pour les adultes : présence d’au moins une lésion tumorale visible par imagerie médicale et accessible pour une biopsie de novo par voie percutanée sans risque inacceptable et permettant le prélèvement d’au minimum 4 cores à l’aide d’une aiguille de biopsie au moins 16-gauge.
• Indice de Karnofsky ≥ 70 % (pour les patients ≥ 12 ans).
• Indice de Lansky ≥ 70 % (pour les patients < 12 ans).
• Indice de performance ≤ 1 (pour les patients adultes).
• Espérance de vie ≥ 16 semaines.
• Fonction hématologique : polynucléaires neutrophiles ≥ 1,5 x 10^9/L ; plaquettes ≥ 100 x 10^9/L ; hémoglobine ≥ 9 g/dL.
• Fonction rénale : clairance de la créatinine ≤ 1,5 LNS ou ≥ 30 mL/min/1,73m² pour les patients avec une clairance de la créatinine > 1,5 LNS ; bilirubine totale ≤ 1,5 LNS (sauf patients ayant un syndrome de Gilbert, ≤ 3 LNS) ou bilirubine directe ≤ LNS pour les patients avec un taux de bilirubine totale > 1,5 LNS.
• Fonction hépatique : transaminases ≤ 3 LNS (ou 5 LNS en cas de métastases ou envahissement hépatique).
• Fonction de la coagulation : INR ≤ 1,5 LNS (les patients étant traités par anticoagulant doivent avoir une dose stable).
• Contraception efficace pour les patients en âge de procréer pendant la durée de l’étude et au moins pendant 6 mois après la dernière administration pour les femmes et au moins 5 mois pour les hommes.
• Test de grossesse sérique négatif avant le C1J1.
• Affiliation à un régime de sécurité sociale.
• Consentement éclairé signé pour les adultes et consentement éclairé signé des deux parents ou du tuteur légal pour les enfants.

Critères de non inclusion :

• Sarcome des tissus mous considéré comme curable par chirurgie ou radiothérapie.
• Présence de métastases au niveau du système nerveux central symptomatiques, non traitées ou en progression active (les patients présentant des métastases du SNC traitées et asymptomatiques sont éligibles à certaines conditions).
• Antécédent ou évidence de rétinopathie d’après consultation ophtalmologique, considéré comme facteur de risque de décollement neurosensoriel de la rétine, choriorétinopathie séreuse central, occlusion de la veine rétinienne ou dégénérescence maculaire néo vasculaire.
• Fraction d’éjection du ventricule gauche < limite institutionnelle (selon l’âge) ou 50 %.
• Antécédent de syndrome congénital du QT long ou valeur de QTc > 450 ms avant C1J1.
• Antécédents de maladie auto-immune incluant mais non limités à la myasthénie auto-immune, myosite, hépatite auto-immune, lupus érythémateux disséminé, polyarthrite rhumatoïde, maladie inflammatoire de l’intestin, thrombose vasculaire associée à un syndrome des anti-phospholipides, granulomatose de Wegener, syndrome de Sjögren, syndrome de Guillain-Barré, sclérose en plaques, vascularite, ou glomérulonéphrite (sauf hypothyroïdie auto-immune avec dose stable d’hormones thyroïdiennes de substitution ; diabétique de type I contrôlé ; patient ayant de l’eczéma, du psoriasis, de névrodermite avec uniquement des symptômes cutanés).
• Tuberculose active.
• Antécédent de fibrose pulmonaire idiopathique, de pneumopathie médicamenteuse, de pneumonie organisée ou de mise en évidence d’une pneumopathie évolutive sur imagerie médicale lors du screening.
• Patient ayant présenté un autre type de cancer qu’un STS dans les 5 ans précédent C1J1 à l’exception des cancers présentant un risque négligeable de métastases ou de décès et traités par un traitement à visée curative (carcinomes in situ du col utérin, carcinomes basocellulaires ou épidermoïdes, cancers localisés de la prostate ou carcinomes canalaires in situ traités par chirurgie à visée curative).
• Patient présentant un risque élevé d’hémorragie ou un antécédent de coagulopathie.
• Traitement antérieur par cobimétinib ou tout autre inhibiteur de MEK.
• Traitement antérieur par un inhibiteur des points de contrôle du système immunitaire incluant anti-CTLA4, anti-PD1, ou anti-PD-L1.
• Traitement anticancéreux systémique : chimiothérapie, hormonothérapie, thérapie biologique ou immunothérapie dans les 2 semaines précédent C1J1.
• Tout agent expérimental dans les 4 semaines précédent C1J1.
• Radiothérapie dans les 3 semaines précédent C1J1.
• Vaccins vivants dans les 4 semaines précédent C1J1.
• Immunostimulants systémiques, incluant mais non limités à IFNα, IFNγ ou IL2 dans les 4 semaines précédent C1J1.
• Immunosuppresseurs incluant mais non limités à, corticostéroïdes, cyclophosphamide, azathioprine, méthotrexate, thalidomide, et anti TNFα (à l’exception des corticostéroïdes intra-nasaux, inhalés ou topiques, des corticostéroïdes systémiques à dose ≤ 10 mg/jour de prednisone ou équivalent) dans les 2 semaines précédent C1J1.
• Traitement par inhibiteur de la P-gp.
• Traitement par inhibiteurs forts ou modérés de CYP3A4.
• Antibiotiques oraux ou IV dans les 2 semaines précédent C1J1.
• Chirurgie majeure, biopsie ouverte ou lésion traumatique dans les 4 semaines précèdent C1J1 ou chirurgie abdominale, intervention abdominale ou lésion abdominale traumatique dans les 60 jours précédent C1J1.
• Antécédent d’allogreffe de moelle osseuse ou de transplantation d’organe pour un précédent cancer.
• Toxicité liée aux traitements anticancéreux antérieurs non revenus à un grade ≤ 1 (sauf alopécie ou neuropathie de grade 2).
• Antécédents de réactions allergiques sévères ou toute réaction d’hypersensibilité à des anticorps chimériques ou humanisés ou à des protéines de fusion ; à des composés biopharmaceutiques produits dans des cellules ovariennes de hamster chinois ; à l’un des composants de la formulation de l’atézolizumab ; à l’un des composants de la formulation du cobimétinib.
• Incapacité à prendre un traitement par voie orale.
• Sérologie VIH, VHB ou VHC positive.
• Femme enceinte ou en cours d’allaitement.

Critère(s) d’évaluation principal(aux) : - Phase 1 : incidence des toxicités sévères. - Phase 2 : taux de non progression après 16 semaines de traitement (PFR).