Étude CPIM447X2104C : étude de phase 1, en escalade de dose, évaluant la tolérance de l’association du ruxolitinib, un inhibiteur de JAK1/2,avec le PIM447, un inhibiteur de PIM ou le LEE011, un inhibiteur de CDK4/6, ou les deux, chez des patients ayant une myélofibrose.

Résumé

La myélofibrose est un cancer rare de la moelle osseuse caractérisé par un développement et un fonctionnement anormaux des cellules sanguines produites dans la moelle osseuse, qui donne lieu à la formation d’un tissu cicatriciel fibreux qui entraîne une anémie grave, de la fatigue et une hypertrophie de la rate et du foie. La myélofibrose est un type de leucémie chronique d’évolution lente qui peut survenir seule ou résulter d’une autre maladie de la moelle osseuse. La prise en charge se fait par des traitements pour augmenter le nombre de cellules sanguines ou atténuer les symptômes. L’objectif de cet essai est d’évaluer la sûreté d’emploi du PIM447 et/ou du LEE011 en association avec du ruxolitinib (INC424) chez des patients ayant une myélofibrose. Il s’agit d’une étude d’escalade de dose, avec une première étape d’escalade de dose et une deuxième étape d’expansion de dose. Les patients seront répartis de façon aléatoire en 3 groupes. Les patients du premier groupe recevront du PIM447 par voie orale (PO) associé à du ruxolitinib PO. Les patients du deuxième groupe recevront du LEE011 PO associé à du ruxolitinib PO. Les patients du troisième groupe recevront du PIM447 PO associé à du LEE011 PO et du ruxolitinib PO. Les patients seront suivis pendant 27 mois.

Population cible

• Type de cancer : thérapeutique
• Sexe : hommes et femmes
• Age : Supérieur ou égal à 18 ans.

Références de l'essai

• N°RECF : RECF2839
• EudraCT/ID-RCB : 2014-003801-14
• Liens d'intérêt : http://clinicaltrials.gov/show/NCT02370706, http://www.e-cancer.fr/Media/Files/BTI/Liste-essais-cliniques-CLIP2-screening-moleculaire

Caractéristiques de l'essai

• Type de l'essai : thérapeutique
• Essai avec tirage au sort : Non
• Essai avec placebo : Non
• Phase : 1
• Etendue d'investigation : multicentrique - Monde

Contacts de l’essai

Détails plus scientifiques

Titre officiel de l’essai : CPIM447X2104C : Etude de phase Ib, multicentrique, en ouvert, à escalade de dose, évaluant l’association du PIM447 avec le ruxolitinib (INC424) et le LEE011, administrés par voie orale, chez des patients atteints de myélofibrose.

Résumé à destination des professionnels : Il s’agit d’une étude de phase 1, randomisée, en groupes parallèles et multicentrique. Il s’agit d’une étude d’escalade de dose, avec une première étape d’escalade de dose et une deuxième étape d’expansion de dose. Les patients sont randomisés en 3 bras : - Bras A : les patients reçoivent du PIM447 PO associé au ruxolitinib PO. - Bras B : les patients reçoivent du LEE011 PO associé au ruxolitinib PO. - Bras C : les patients reçoivent du PIM447 PO associé au LEE011 PO et au ruxolitinib PO. Les patients sont suivis pendant 27 mois.

Objectif(s) principal(aux) : Déterminer la toxicité dose-limitante pendant la première cure du traitement.

Objectifs secondaires :

• Évaluer le nombre de patients ayant des événements indésirables ou des événements indésirables graves.
• Évaluer le nombre de patients atteignant une réduction du volume de la rate ≥ 35%.
• Évaluer les changements du ratio des allèles mutant et de type sauvage de JAK2.
• Évaluer le changement des plaquettes, des neutrophiles et de l’hémoglobine.
• Évaluer le changement de la fibrose de la moelle osseuse et son histomorphologie.
• Déterminer les profils pharmacocinétiques à dose simple et multiple des traitements de l’étude.
• Évaluer le changement du volume de la rate pendant le traitement.

Critères d’inclusion :

• Age ≥ 18 ans.
• Myélofibrose primaire ou secondaire positive pour la mutation JAK2 V617F.
• Réduction du volume de la rate < 35% mesurée par imagerie par résonance magnétique ou tomodensitométrie ou réduction < 50% à l’examen physique avec ou sans une amélioration symptomatique après au moins 6 mois de traitement avec du ruxolitinib en monothérapie à la dose optimale recommandée. Pour la partie d’expansion de dose, lespatients jamais traités avec du ruxolitinib et les patients traités antérieurement avec du ruxolitinib qui sont récurrents ou réfractaires peuvent être inclus.
• Splénomégalie mesurant ≥ 5 cm par imagerie par résonance magnétique au début du traitement.
• Indice de la performance ≤ 2 (OMS).
• Fonction hématologique : polynucléaires neutrophiles ≥ 1,5 x 10^9/L, plaquettes ≥ 100 x 10^9/L, hémoglobine ≥ 9 g/dL.
• Fonction hépatique : bilirubine ≤ 1,5 x LNS (≤ 3 x LNS si syndrome de Gilbert), transaminases ≤ 3 x LNS (≤ 5 x LNS si atteinte hépatique de la myélofibrose).
• Fonction rénale : créatinine sérique ≤ 1,5 x LNS, clairance de la créatinine ≥ 60 mL/min (formule de Cockroft-Gault).
• Anomalies des électrolites de grade < 2 CTCAE ex. du potassium, du magnésium ou du calcium sériques, à moins qu’elles soient récupérées pendant la sélection à l’étude et qu’elles ne soient pas significatives.
• Consentement éclairé écrit.

Critères de non inclusion :

• Leucémie myéloïde aiguë, syndrome myélodysplasique ou des blastes périphériques ≥ 10%.
• Traitement antinéoplasique systémique (y compris des anticorps thérapeutiques non conjugues, des immunoconjugués de toxines et de l’interphéron alpha) ou toute thérapie expérimentale dans les 14 jours ou 5 demi-vies (lequel soit le plus court) avant le début du traitement de l’étude.
• Traitement concomitant avec un médicament non autorisé à l’étude qui ne peut pas être arrêté au moins une semaine avant le début du traitement de l’étude comme des substrates du CYP3A4/5, du CYP2B6 ou du CYP2D6 qui ont un marge thérapeutique étroite, des inhibiteurs forts du CYP3A4/5 ou du CYP2D6 ou des inducteurs potents du CYP3A4/5 ou du CYP2D6.
• Chirurgie majeure dans les 2 semaines avant le début du traitement de l’étude.
• Irradiation de la rate dans les 2 semaines avant la sélection à l’étude ou avant une splénectomie.
• Greffe antérieure autologue ou allogénique de cellules souches.

Critère(s) d’évaluation principal(aux) : Toxicité dose-limitante.