Etude CRISP : étude de phase 1b, évaluant la tolérance et l’efficacité du crizotinib en association ou en monothérapie, chez des enfants ayant un cancer avec expression de ALK, ROS1 ou MET.

Mis à jour le

Type(s) de cancer(s) :

  • Cancer de l’enfant avec expression de ALK, ROS1 ou MET.

Spécialité(s) :

  • Pédiatrie
  • Chimiothérapie
  • Thérapies Ciblées

Sexe :

hommes et femmes

Catégorie âge :

Entre 1 an et 21 ans.

Promoteur :

Institut Curie

Etat de l'essai :

ouvert aux inclusions

Avancement de l'essai :

Ouverture effective le : -
Nombre d'inclusions prévues en France : 20
Nombre d'inclusions prévues tous pays : 80
Nombre effectif en France : - au -
Nombre effectif tous pays : - au -
Clôture prévue le : 31/12/2021

Résumé

Le lymphome anaplasique à grandes cellules (LAGC) est un lymphome non-Hodgkinien à cellules T périphériques, rare et agressif, appartenant au groupe des syndromes lymphoprolifératifs CD30 positifs et affectant les ganglions lymphatiques et les sites extra nodaux. Il comprend deux sous-types, selon l'expression d'une protéine appelée kinase du lymphome anaplasique (ALK) : le LAGC ALK positif et le LAGC ALK négatif. Le neuroblastome est une tumeur maligne affectant surtout les jeunes enfants. La tumeur peut se développer dans les endroits du corps où existent des structures nerveuses sympathiques, le plus souvent dans l'abdomen. Elle est générale diagnostiquée entre 1 et 2 ans. C'est le cancer du nourrisson le plus fréquent, avec une incidence d'environ 1 cas pour 100.000 naissances. Un rhabdomyosarcome est une tumeur maligne développée à partir du tissu musculaire strié squelettique. Il s'agit d'une tumeur d'origine mésenchymateuse. Les rhabdomyosarcomes sont des tumeurs plus fréquentes chez les enfants et les adolescents. Une tumeur solide est une grosseur plus ou moins volumineuse due à une multiplication excessive de cellules, cancéreuses ou non. La majorité des cancers sont des tumeurs solides. Un lymphome est un cancer du système lymphatique qui se développe quand une erreur survient au niveau de la fabrication des lymphocytes, conduisant à la production de cellules anormales. Le crizotinib est un inhibiteur des récepteurs ALK, MET et ROS1 qui s'est avéré efficace et qui a une autorisation de mise sur le marché (AMM) et est proposé chez des patients adultes ayant un carcinome pulmonaire non à petites cellules avec altérations ALK ou MET. Chez l'enfant, diverses tumeurs ont les modifications des gènes ALK/MET/ROS1. L’objectif de cette étude est d’évaluer la toxicité et l’efficacité du crizotinib en association ou en monothérapie chez des enfants ayant un cancer avec expression de ALK, ROS1 ou MET. Les patients seront répartis dans différents groupes en fonction de leur pathologie. Les patients du 1er groupe recevront du crizotinib 2 fois par jour et de la vinblastine 1 fois par semaine. Ce traitement sera répété tous les 28 jours pendant 24 cures maximum. Les patients du 2ème groupe recevront du crizotinib 2 fois par jour et du temsirolimus 1 fois par semaine. Ce traitement sera répété tous les 28 jours pendant 8 cures maximum. Les patients du 3ème grouperecevront du crizotinib 2 fois par jour, répété tous les 28 jourspendant 12 cures maximum. Les patients seront suivis pendant 2 ans.

Population cible

  • Type de cancer : thérapeutique
  • Sexe : hommes et femmes
  • Age : Entre 1 an et 21 ans.

Références de l'essai

  • N°RECF : RECF4234
  • EudraCT/ID-RCB : 2015-005437-53

Caractéristiques de l'essai

  • Type de l'essai : thérapeutique
  • Essai avec tirage au sort : Non
  • Essai avec placebo : Non
  • Phase : 1
  • Etendue d'investigation : multicentrique - Europe

Contacts de l’essai

Scientifique de l'essai

Francis NYASSE

26 rue d'Ulm,
75005 Paris,

01 47 11 18 91

http://curie.fr/

Contact public de l'essai

Isabelle AERTS

26 rue d'Ulm,
75005 Paris,

01 44 32 45 50

http://curie.fr/

Détails plus scientifiques

Titre officiel de l’essai : Etude de phase Ib évaluant la toxicité et l’efficacité du crizotinib soit en association soit en monothérapie chez l’enfant atteint d’un cancer avec expression de ALK, ROS1 ou MET.

Résumé à destination des professionnels : Il s’agit d’une étude de phase 1b et multicentrique. Les patients sont regroupés en fonction de leur pathologie ; - Groupe 1 : Les patients reçoivent du crizotinib PO 2 fois par jour et de la vinblastine IV 1 fois par semaine. Le traitement est répété tous les 28 jours pendant 24 cures maximum. - Groupe 2 : Les patients reçoivent du crizotinib PO 2 fois par jour et du temsirolimus IV 1 fois par semaine. Le traitement est répété tous les 28 jours pendant 8 cures maximum. - Groupe 3 : Les patients reçoivent du crizotinib PO 2 fois par jour, répété tous les 28 jourspendant 12 cures maximum. Les patients sont suivis pendant 2 ans.

Objectif(s) principal(aux) : Groupe 1 :Déterminer la dose recommandée RP2D de la vinblastine en association avec le crizotinib en cas de lymphome anaplasique à grandes cellules (LAGC) réfractaire ou en rechute avec des aberrations ALK définies comme des translocations ALK. Groupe 2 : Déterminer la dose recommandée RP2D du crizotinib en association avec le temsirolimus chez des patients atteints de rhabdomyosarcome ou neuroblastome réfractaire ou en rechute avec des aberrations ALK ou MET définies comme des translocations ALK ou MET, mutations activatrices ou amplification ALK/MET. Groupe 3 : Déterminer la sécurité d’emploi et l’activité préliminaire du crizotinib seul en cas de cancers avec des aberrations ALK/ROS1/MET définies comme soit des translocations ALK, mutations activatrices, amplification MET soit des translocations ROS1, mutations activatrices ou amplification.

Objectifs secondaires :

  • Etudier l’activité préliminaire du crizotinib en association à la vinblastine dans les rechutes du lymphome anaplasique à grandes cellules, en association au temsirolimus chez les patients présentant un neuroblastome ou un rhabdomyosarcome en rechute ou réfractaire.
  • Etudier la pharmacocinétique du crizotinib seul ou en association avec la vinblastine ou le temsirolimus afin d’étudier les potentielles interactions médicamenteuses.
  • Evaluer la durée de la réponse, le délai d’apparition de la progression, la survie sans progression et la survie globale.

Critères d’inclusion :

  • Age ≥ 1 an et ≤ 21 ans.
  • Maladie compatible avec l’escalade de dose (maladie mesurable ou non mesurable autorisée), l’expansion de doses (maladie mesurable requise, sauf en cas de neuroblastome pour lequel une fixation ostéomédullaire en MIBG sans maladie mesurable est autorisée).
  • Pour les rhabdomyosarcomes (RMS) : maladie mesurable selon les critères RECIST 1.1.
  • Pour les neuroblastomes (NBL) : maladie mesurable selon les critères RECIST 1.1 ou maladie évaluable (positivité de la MIBG I123 avec ou sans métastases ostéomédullaires).
  • Score de Lansky > 60 % ou score de Karnofsky > 60 %.
  • Espérance de vie ≥ 12 semaines.
  • Fonction hématologique : polynucléaires neutrophiles ≥ 0,75 x 10^9/L et plaquettes ≥ 75 x 10^9/L pour les patients sans envahissement de moelle osseuse (polynucléaires neutrophiles ≥ 0,50 x 10^9/L et plaquettes ≥ 50 x 10^9/L pour les patients avec envahissement de la moelle osseuse).
  • Fonction rénale : ≤ 1,5 x LNS ajustée à l’âge.
  • Fonction hépatique : transaminases ≤ 2,5 x LNS et bilirubine ≤ 1,5 x LNS mais ≤ 5 x LNS (et ≤ 2,5 x LNS pour la bilirubine) si métastases hépatiques.
  • Test de grossesse négatif dans les 7 jours précédant l’initiation au traitement à l’essai pour les jeunes femmes en âge de procréer.
  • Contraception efficace pour les jeunes femmes en âge de procréer pendant la durée de l’étude et pendant au moins 6 mois après la dernière administration du traitement à l’étude.
  • Consentement éclairé signé des patients et/ou de leurs parents ou tuteurs légaux.
  • Groupe 1 : Diagnostic de lymphome anaplasique à grandes cellules (LAGC) confirmé par histologie ou cytologie ; Aberration du gène cible définie par translocation t (2 ;5), translocation (1 ;2), t (2 ;3), inv (2), t (2 ;22) dans toutes les cellules tumorales ou des résultats obtenus soit par immunohistochimie-ALK soit par FISH ou PCR.
  • Groupe 2 : Diagnostic de neuroblastome ou de rhabdomyosarcome confirmé par histologie ou cytologie ; Aberration du gène cible définie par une mutation ponctuelle dans le domaine kinase de ALK qui résulte en un changement d’acide aminé et qui n'est pas un polymorphisme connu, une amplification du gène ALK, définie comme ≥ 9 copies par cellule, ou 4 copies par génome haploïde. Lorsqu'elle est évaluée par FISH, l'amplification ALK doit être observée dans des clusters de cellules tumorales (pas seulement des cellules isolées) ou dans plus d’un tiers des cellules tumorales et par une translocation dans plus de 15% des cellules tumorales (par break apart FISH-assay). OU Une amplification du gène MET, définie comme ≥ 5 signaux MET par cellule tumorale (par break apart FISH-assay), une mutation MET, définie par la présence d'une mutation somatique (directe, séquençage bidirectionnel de l'exon 16-19 du MET) et un réarrangement TFE3, défini comme au moins 15% de cellules réarrangées (FISH homemade break-apart TFE3 probe set : RP11-344N17 and RP11-552J9).
  • Groupe 3 : Diagnostic confirmé par histologie ou cytologie d’autre tumeur solide ou lymphome autre que le LAGC (au diagnostic initial) en rechute ou réfractaire à la thérapie standard. Patients atteints de TMI (tumeur myofibroblastique inflammatoire) nouvellement diagnostiquée chez qui une chirurgie radicale est jugée irréalisable ou entraînant une importante morbidité ou mutilation ; Pour ALK : Une mutation ponctuelle dans le domaine kinase de ALK qui résulte en un changement d’acide aminé et qui n'est pas un polymorphisme connu, une amplification du gène ALK, définie comme ≥ 9 copies par cellule, ou 4 copies par génome haploïde. Lorsqu'elle est évaluée par FISH, l'amplification ALK doit être observée dans des clusters de cellules tumorales (pas seulement des cellules isolées) ou dans plus d’un tiers des cellules tumorales et une translocation dans plus de 15% des cellules tumorales (par break apart FISH-assay) ; Pour ROS1 : Un réarrangement ROS1 dans plus de 15% des cellules tumorales (par break apart FISH-assay) ; Pour MET : Une amplification du gène MET, définie comme ≥ 5 signaux MET par cellule tumorale (par break apart FISH-assay), une mutation MET, définie par la présence d'une mutation somatique (directe, séquençage bidirectionnel de l'exon 16-19 du MET), et un réarrangement TFE3, défini par au moins 15% de cellules réarrangées (FISH homemade break-apart TFE3 probe set : RP11-344N17 and RP11-552J9).
  • Maladie mesurable par RECIST1.1.
  • Maladie mesurable définie par au moins un ganglion dont le plus grand diamètre est > 1,5 cm (critère de réponse du LNH pédiatrique).

Critères de non inclusion :

  • Métastases du SNC et/ou des tumeurs primitives du SNC et/ou un lymphome avec atteinte neuro-méningée, défini par un statut SNC3.
  • Neuroblastome avec atteinte exclusive de la moelle osseuse.
  • Autres maladies graves ou conditions médicales.
  • Infection active non contrôlée.
  • Alteration de la fonction gastro-intestinale ou antécédent de maladie gastro-intestinale pouvant altérer l’absorption du crizotinib (maladies ulcératives, nausées incontrôlées, vomissements, diarrhées, syndrome de malabsorption...).
  • Fraction de raccourcissement < 20 %.
  • Troubles du rythme cardiaque de grade ≥ 2 selon les critères NCI CTCAE, fibrillation auriculaire incontrôlée de tout grade, ou intervalle QTcF > 470 msec.
  • Antécédents de fibrose interstitielle de grade 3 ou 4 diffuse ou étendue ou maladie pulmonaire interstitielle, y compris des antécédents de pneumonie, de pneumopathie allergique, pneumonie interstitielle, pneumopathie interstitielle, bronchiolite oblitérante, et fibrose pulmonaire, mais pas d’antécédents de pneumopathie post-radique.
  • Traitement anticancéreux systémique antérieur terminé dans les 2 semaines avant l’initiation au traitement à l’étude et dans la semaine pour la chimiothérapie métronomique orale.
  • Traitement expérimental dans les 2 semaines précédant le début du traitement à l’étude.
  • Antécédent de thérapie ciblée sur ALK, ROS1 ou MET.
  • Utilisation concomitante de médicaments ou d’aliments connus pour être des inducteurs ou inhibiteurs puissants du CYP3A4 ainsi que des médicaments présentant un risque connu d’allongement du QT.
  • Traitement de prophylaxie antirejet.
  • Chirurgie majeure dans les 2 semaines précédant le début du traitement à l’étude.
  • Réaction active du greffon contre l’hôte et datant de moins de 3 mois après une greffe allogénique.
  • Toute toxicité non résolue due à un médicament anticancéreux antérieur.
  • Présence d’événements indésirables de grade > 2 lié à un traitement antérieur anticancéreux jugé cliniquement pertinent.
  • Antécédents de réactions allergiques aux composés ou à leurs solvants.
  • Présence de toute condition psychologique, familiale, sociologique ou géographique pouvant potentiellement entraver le respect du protocole de l’étude et son suivi.
  • Femme enceinte ou en cours d’allaitement.

Critère(s) d’évaluation principal(aux) : Effets indésirables.

Carte des établissements

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