Étude CRISTALLO : étude de phase 3, randomisée comparant l’efficacité et la tolérance d’un traitement associant le vénétoclax et l’obinutuzumab à un traitement associant le fludarabine, le cyclophosphamide et rituximab (FCR) ou un traitement associant la bendamustine et le rituximab (BR), chez des patients dit FIT ayant une leucémie lymphoïde chronique (LLC) non préalablement traités sans délétion 17p ou mutation TP53.

Mis à jour le

Type(s) de cancer(s) :

  • Leucémie lymphoïde chronique (LLC) non préalablement traitée, sans délétion 17p ou mutation TP53.

Spécialité(s) :

  • Chimiothérapie
  • Immunothérapie - Vaccinothérapie

Sexe :

hommes et femmes

Catégorie âge :

Supérieur ou égal à 18 ans.

Promoteur :

Roche SAS

Etat de l'essai :

clos aux inclusions

Avancement de l'essai :

Ouverture prévue le : 28/02/2020
Ouverture effective le : 28/05/2020
Fin d'inclusion prévue le : 08/04/2023
Fin d'inclusion effective le : -
Dernière inclusion le : -
Nombre d'inclusions prévues:
France: -
Tous pays: 165
Nombre d'inclusions faites :
France: -
Tous pays: -
Nombre de centre prévus :
France: -
Tous pays: -

Résumé

La leucémie lymphoïde chronique (LLC) est une maladie cancéreuse du sang qui se distingue par une multiplication incontrôlée d’une catégorie des cellules du système immunitaire qui sont les lymphocytes B, mais peut toucher à moindre proportion les Lymphocytes T. Dans des conditions naturelles, les lymphocytes B ont une vie limitée dans le sang allant de quelques jours à quelques mois après lesquels ils disparaissent et sont remplacés. Dans le cas de la LLC, ces cellules sont dérégulées et leur durée de vie est fortement prolongée. Les lymphocytes B en prolifération incontrôlée finissent par envahir progressivement le sang, les organes lymphoïdes, la rate et la moelle osseuse. Ils empêchent les cellules sanguines saines d’accomplir leurs tâches. Parmi les perturbations génétiques à l’origine de ce cancer, les chercheurs ont découvert des délétions sur les chromosomes 11, 12, 13 et 17. Ils ont identifié aussi des mutations sur les gènes comme le TP53. Le vénétoclax est un inhibiteur de Bcl-2, une protéine surexprimée dans certains cancers, qui empêche la mort cellulaire programmée et dont l’expression est liée à une augmentation de la résistance du cancer au traitement. L’obinutuzumab est un anticorps monoclonal anti-CD20 avec une action anticancéreuse. Les cellules B cancéreuses expriment la protéine CD20 à leur surface. L’obinutuzumab se lie à cette protéine et entraîne la mort cellulaire. L’association fludarabine, cyclophosphamide et rituximab (FCR) constitue une chimio-immunothérapie. La fludarabine et la cyclophosphamide inhibent la synthèse d’ADN et la croissance tumorale.Le rituximab est un anticorps monoclonal anti-CD20. Le bendamustine inhibe la synthèse d’ADN, d’ARN et de protéines par les cellules et entraîne la mort cellulaire. Son association au rituximab constitue aussi une chimio-immunothérapie. L’objectif de l’étude est de comparer l’efficacité d’un traitement associant le vénétoclax et (VEN  G) à celle d’un traitement associant la fludarabine, le cyclophosphamide et le rituximab (FCR) ou d’un traitement associant la bendamustine et le rituximab (BR), chez des patients dit FIT ayant une leucémie lymphoïde chronique (LLC) non préalablement traités sans délétion 17p ou mutation TP53. Les patients seront répartis de façon aléatoire en 2 groupes. Les patients du 1er groupe recevront du vénétoclax 1 fois par jour, à partir du jour 22 de la première cure, tous les 28 jours jusqu’à 12 cures, associé à l’obinutuzumab administré les jours 1, 2, 8 et 15 de la première cure puis le jour 1 des cures 2 à 6. Les patients du 2ème groupe recevront un traitement associant la fludarabine, le cyclophosphamide et le rituximab (traitement FCR) ou un traitement associant la bendamustine et le rituximab (traitement BR), selon l’appréciation de l’investigateur. Seuls les patients de moins de 65 ans pourront recevoir le traitement FCR. Les patients traités par FCR recevront du rituximab tous le 28 jours, de la fludarabine et du cyclophosphamide les jours 1 à 3 de chaque cure de 28 jours, jusqu’à 6 cures. Les patients traités par BR recevront de la bendamustine les jours 1 et 2 et du rituximab au jour 1 de chaque cure de 28 jours, jusqu’à 6 cures. Les patients seront suivis pendant au moins 1 an après la fin du traitement.

Population cible

  • Type de cancer : thérapeutique
  • Sexe : hommes et femmes
  • Age : Supérieur ou égal à 18 ans.

Références de l'essai

  • N°RECF : RECF4218
  • EudraCT/ID-RCB : 2019-003327-37
  • Liens d'intérêt : http://clinicaltrials.gov/show/NCT04285567

Caractéristiques de l'essai

  • Type de l'essai : thérapeutique
  • Essai avec tirage au sort : Oui
  • Essai avec placebo : Non
  • Phase : 3
  • Etendue d'investigation : multicentrique - Monde

Contacts de l’essai

Scientifique de l'essai

- NON PRéCISé

,
null ,

Contact public de l'essai

- NON PRéCISé

,
null ,

Détails plus scientifiques

Titre officiel de l’essai : Étude de Phase 3, prospective, multicentrique, randomisée, en ouvert, comparant l’efficacité et la tolérance de l’association vénétoclax et obinutuzumab à l’association fludarabine, cyclophosphamide et rituximab (FCR) / bendamustine et rituximab (BR) chez des patients FIT ayant une leucémie lymphoïde chronique (LLC) non préalablement traités sans délétion 17p ou mutation TP53.

Résumé à destination des professionnels : Il s’agit d’une étude de phase 3, randomisée, en groupes parallèles et multicentrique. Les patients sont randomisés en 2 bras : - Bras A : les patients reçoivent du vénétoclax (VEN) PO 1 fois par jour, à partir du J22 de la 1ère cure et jusqu’à 12 cures, associé à de l’obinutuzumab (G) en IV à J1, J2, J8 et J15 de la 1ère cure puis à J1 des cures 2 à 6. Le traitement est répété tous les 28 jours. - Bras B : les patients reçoivent un traitement associant la fludarabine, le cyclophosphamide et le rituximab (FCR) ou un traitement associant la bendamustine et le rituximab (BR) selon l’appréciation de l’investigateur. Seul les patients  65 ans sont éligibles au traitement par FCR. 1- Les patients traités par FCR reçoivent du rituximab en IV à J1, de la fludarabine et du cyclophosphamide en IV à J1 et J3. Le traitement est répété tous les 28 jours jusqu’à 6 cures. 2- Les patients traités par BR reçoivent de la bendamustine en IV à J1 et J2 et du rituximab en IV à J1 Le traitement est répété tous les 28 jours jusqu’à 6 cures. Les patients sont suivis pendant au moins 1 an après la fin du traitement.

Objectif(s) principal(aux) : Évaluer l’efficacité du vénétoclax en association avec l’obinutuzumab (VEN  G) comparativement à l’association fludarabine, cyclophosphamide et rituximab (FCR) ou bendamustine et rituximab (BR).

Objectifs secondaires :

  • Évaluer l’efficacité de VEN  G versus FCR/BR en se basant sur : la survie sans progression, les taux de maladie résiduelle minimale dans le sang périphérique et dans la moelle osseuse, le taux de réponse objective, le taux de réponse complète, les taux de maladie résiduelle minime dans le sang périphérique et dans la moelle osseuse des patients avec une rémission complète avec récupération hématologique incomplète, la durée de réponse objective et la meilleure réponse obtenue, la survie sans événement et la survie globale.
  • Évaluer la tolérance de VEN  G versus FCR/BR en se basant sur : la nature, la fréquence et la sévérité des événements indésirables et des événements indésirables graves, la modification des signes vitaux, des résultats des examens cliniques et des résultats d’analyses biologiques pendant et après l’administration du traitement à l’étude et les sorties prématurés.
  • Explorer la relation entre différents marqueurs à l’inclusion et les résultats cliniques dans les deux bras de l’étude.
  • Évaluer la relation entre les résultats d’efficacité et les biomarqueurs potentiels, dont l’expression de Bcl-2, pour les patients traités par VEN  G versus ceux traités par FCR/BR.
  • Évaluer les biomarqueurs potentiels, dont les mutations conductrices (driver mutations) et la complexité génomique de la LLC, qui sont pronostiques et/ou prédictifs de la réponse et de la résistance au traitement par VEN  G ou par FCR/BR.
  • Évaluer les nouvelles technologies, telles que l’évaluation de l’ADN tumoral circulant (ADNtc), pour la mesure de la MRD et la surveillance de l’évolution clonale de la maladie.
  • Comparer les symptômes liés à la maladie et au traitement après traitement par l’association VEN  G versus FCR/BR chez les patients atteints de LLC non préalablement traités sans mutation del (17p) ou TP53, mesurés par l’inventaire des symptômes M.D. Anderson dans la LLC (M.D. Anderson Symptom Inventory, MDASI-CLL).
  • Évaluer les changements dans le fonctionnement physique, le rôle et l’état de santé global/la qualité de vie (QdV) après traitement par l’association VEN  G versus FCR/BR chez les patients atteints de LLC non préalablement traités sans mutation del(17p) ou TP53, mesurés par le questionnaire principal de qualité de vie en 30 items de l’organisation européenne pour la recherche et le traitement du cancer (European Organisation for Research and Treatment of Cancer Quality of Life Questionnaire Core 30, EORTC QLQ-C30).
  • Comparer les valeurs d’utilité des états de santé du traitement par l’association VEN  G versus FCR/BR chez les patients atteints de LLC non préalablement traités sans mutation del(17p) ou TP53, mesurés par le questionnaire européen de qualité de vie en 5 dimensions (EuroQol 5 Dimension questionnaire, EQ-5D-5L).

Critères d’inclusion :

  • Âge ≥ 18 ans.
  • Leucémie lymphoïde chronique (LLC) non préalablement traité selon les critères fixés par iwCLL (International Workshop on Chronic Lymphocytic Leukemia, iwCLL).
  • LLC nécessitant un traitement selon les critères iwCLL.
  • Espérance de vie > 6 mois.
  • Score CIRS  6 et clairance de la créatinine (ClCr)  70 ml/min.
  • Fonction hématologique (sauf en cas de cytopénie provoquée par la maladie sous-jacente : pas de signe de dysfonctionnement supplémentaire de la MO ; par exemple, syndrome myélodysplasique, hypoplasie médullaire) : polynucléaires neutrophiles ≥ 1,0 x 10^9/L (sauf en cas d’atteinte médullaire), plaquettes ≥ 75 x 10^9/L (plus de 7 jours après la dernière transfusion) ou ≥ 30 x 10^9/L en cas d’atteinte médullaire.
  • Fonction hépatique : transaminases ≤ 2 x LNS, sauf valeurs directement attribuables à la LLC du patient.
  • Contraception efficace pour les femmes en âge de procréer au cours de la période de traitement et pendant au moins 30 jours après la dernière dose de vénétoclax ou 18 mois après la dernière dose d’obinutuzumab pour les patientes du Bras A et pendant au moins 6 mois après la dernière dose de bendamustine, de fludarabine ou de cyclophosphamide ou 12 mois après la dernière dose de rituximab pour les patientes du Bras B, selon l’événement survenu en dernier. Les femmes doivent s’abstenir de réaliser des dons d’ovules durant cette même période.
  • Contraception efficace pour les hommes au cours de la période de traitement et pendant au moins 90 jours après la dernière dose de vénétoclax ou 18 mois après la dernière dose d’obinutuzumab pour les patients du Bras A et pendant au moins 6 mois après la dernière dose de bendamustine, de fludarabine ou de cyclophosphamide ou 12 mois après la dernière dose de rituximab pour les patients du Bras B, selon l’événement survenu en dernier. Les hommes doivent accepter de ne pas faire de don de sperme au cours de cette même période.
  • Aptitude à respecter le protocole de l’étude, selon le jugement de l’investigateur.
  • Patient affilié ou bénéficiaire d’un régime de sécurité sociale.
  • Consentement éclairé signé.

Critères de non inclusion :

  • Transformation de la LLC en lymphome non hodgkinien (LNH) agressif (syndrome de Richter ou leucémie prolymphocytaire).
  • Lymphomes à petits lymphocytes (LPL).
  • Delétion (17p) ou mutation TP53 détectée.
  • Un score de 4 pour un organe/système individuel selon la définition de l’indice CIRS, limitant la capacité à recevoir le protocole thérapeutique de cette étude, à l'exception du système classe-organe yeux, oreilles, nez, gorge (à noter que les symptômes liés à la LLC ne doivent pas être inclus dans le score CIRS de sélection).
  • Toute affection médicale ou anomalie biologique grave qui, selon le jugement de l’investigateur, empêche que le patient participe à l’étude et termine celle-ci en toute sécurité.
  • Atteinte connue du système nerveux central.
  • Anémie hémolytique auto-immune non contrôlée ou thrombopénie immunologique.
  • Signe d’une ou plusieurs autres affections non contrôlées cliniquement importantes incluant, entre autres, une infection systémique active ou non contrôlée (par exemple, virale, bactérienne ou fongique).
  • Infections nécessitant un traitement IV (Grade 3 ou 4) au cours des 8 dernières semaines précédant l’inclusion.
  • Antécédents de leucoencéphalopathie multifocale progressive (LEMP) confirmée.
  • Antécédent de cancer, à l’exception de : cancer traité chirurgicalement à visée curative et sans maladie active connue depuis  3 ans avant la randomisation, cancer cutané non-mélanome ou lentigo maligna traité de manière adéquate sans signe de maladie, carcinome in situ du col utérin traité de manière adéquate sans signe de maladie et cancer de la prostate localisé, de bas grade, à un stade précoce, traité chirurgicalement/de manière adéquate, sans signe de maladie. Ayant récupéré des effets indésirables aigus du traitement antérieur.
  • Immunothérapie, radiothérapie, hormonothérapie (autres que contraceptifs, hormonothérapie substitutive ou acétate de mégestrol) ou tout traitement du lymphome/de la leucémie, qu’il soit autorisé ou expérimental (en dehors de cette étude) au cours des 28 jours précédant la première dose du traitement à l’étude.
  • Traitement antérieur par : inhibiteurs ou inducteurs puissants et modérés du CYP3A au cours des 7 jours précédant l’instauration du traitement à l’étude, corticothérapie à visée antinéoplasique à l’exception des corticoïdes inhalés pour un asthme, des corticoïdes topiques ou des corticoïdes de remplacement/en cas de stress au cours des 7 jours précédant l’administration de la première dose du traitement à l’étude ou jus de pamplemousse, produits à base de pamplemousse, oranges amères (y compris confiture d’oranges amères) ou carambole au cours des 3 jours précédant la première dose du médicament à l’étude et pendant toute la durée d’administration du vénétoclax.
  • Vaccination par un vaccin vivant dans les 28 jours précédant la randomisation.
  • Hypersensibilité à la fludarabine, la bendamustine, le cyclophosphamide, le rituximab, l’obinutuzumab ou le vénétoclax ou à l’un des excipients (par exemple, tréhalose).
  • Antécédents de réactions anaphylactiques ou allergiques sévères aux anticorps monoclonaux humanisés ou murins ou sensibilité ou allergie connue aux produits murins.
  • Antécédents de consommation de drogues illicites ou d’alcool au cours des 12 mois précédant la sélection, selon le jugement de l’investigateur.
  • Incapacité d’avaler un grand nombre de comprimés.
  • Prisonniers ou patients institutionnalisés sur ordonnance réglementaire ou judiciaire ou personnes qui sont dépendantes du promoteur ou d’un investigateur.
  • Sérologie VIH, HTLV-1, HBV ou HCV positive.
  • Femme enceinte ou en cours d’allaitement.

Critère(s) d’évaluation principal(aux) : Taux de maladie résiduelle minimale négatif déterminé comme la proportion de patients avec une négativité de la maladie résiduelle minimale (MRD) (définie comme < 1 cellule de leucémie lymphoïde chronique (LLC) sur 10 000 leucocytes), mesuré dans le sang périphérique (SP).

Carte des établissements