Étude DAISY : étude de phase 2, évaluant l’efficacité du DS-8201a en monothérapie chez des patients ayant un cancer du sein avancé.

Résumé

Le cancer du sein est le cancer le plus fréquent chez la femme. Il représente plus du tiers de l'ensemble des nouveaux cas de cancer chez la femme. Un cancer du sein résulte d'un dérèglement de certaines cellules qui se multiplient et forment une masse appelée tumeur. Il en existe différents types qui n’évoluent pas de la même manière. Les cellules cancéreuses peuvent rester dans le sein ou se propager dans d’autres organes. On distingue ainsi différents types de tumeurs, selon qu’elles possèdent ou non des récepteurs, comme par exemple les tumeurs ayant ou non une surexpression du récepteur du facteur de croissance épidermique humain HER2. Le cancer du sein HER2 positif se caractérise par la présence de la surexpression du récepteur HER2. La connaissance du statut HER2 a permis d’améliorer la prise en charge du cancer du sein et suscite un grand intérêt. L’amélioration des traitements combinant la chimiothérapie et les traitements ciblés a permis de diminuer de manière importante les complications liées à ce cancer. DS-8201a est un anticorps-médicament conjugué (ADC) composé de trastuzumab, un anticorps monoclonal ciblant EGFR2, conjugué au deruxtécan, un dérivé de l'exatécan analogue d’un inhibiteur de l'ADN topoisomérase 1, ayant une activité antinéoplasique. Lors de la liaison et de l'internalisation des anticorps / antigènes, DS-8201a déclenche les voies permettant l’inhibition de la réplication de l'ADN, l'arrêt du cycle cellulaire et la mort des cellules tumorales. L’objectif de cette étude est d’évaluer l’efficacité du DS-8201a seul chez des patients ayant un cancer du sein avancé. Les patients seront répartis en 3 cohortes selon leur type de cancer. Les patients de la cohorte 1 sont les patients HER2 IHC3+ ou IHC2+/ISH+. Les patients de la cohorte 2 sont les patients HER2 IHC1+ ou IHC2+/ISH-. Les patients de la cohorte 3 sont les patients HER2 IHC0+. Tous les patients recevront du DS-8201a tous les 3 semaines jusqu’à progression ou intolérance au traitement. Les patients seront suivis pendant 36 mois.

Population cible

• Type de cancer : thérapeutique
• Sexe : hommes et femmes
• Age : Supérieur ou égal à 18 ans.

Références de l'essai

• N°RECF : RECF4072
• EudraCT/ID-RCB : 2018-004868-57
• Liens d'intérêt : http://clinicaltrials.gov/show/NCT04132960

Caractéristiques de l'essai

• Type de l'essai : thérapeutique
• Essai avec tirage au sort : Non
• Essai avec placebo : Non
• Phase : 2
• Etendue d'investigation : multicentrique - France

Contacts de l’essai

Détails plus scientifiques

Titre officiel de l’essai : Etude de phase II, ouverte, portant sur le DS-8201a, un anticorps conjugué anti-HER2, chez des patients atteints d’un cancer du sein avancé avec analyse des biomarqueurs prédictifs de réponses/résistance au traitement.

Résumé à destination des professionnels : Il s’agit d’une étude de phase 2, non randomisée, en groupes parallèles et multicentrique. Les patients sont répartis en 3 cohortes selon leur type de cancer. Cohorte 1 : patients HER2 IHC3+ ou IHC2+/ISH+. Cohorte 2 : patients HER2 IHC1+ ou IHC2+/ISH-. Cohorte 3 : patients HER2 IHC0+. Tous les patients reçoivent du DS-8201a en IV à J1 de chaque cure de 3 semaines. Des prélèvement sanguins et d’échantillon tumoral sont à réaliser. Les patients sont traités jusqu’à progression de la maladie ou toxicité inacceptable. Les patients sont suivis pendant 36 mois.

Objectif(s) principal(aux) : - Evaluer le taux de meilleure réponse objective (RECIST 1.1). - Evaluer le taux de patients sans progression à 3 mois pour les patients de la Cohorte n°3.

Objectifs secondaires :

• Evaluer la survie sans progression et la survie globale
• Evaluer la durée de réponse.
• Evaluer le taux de bénéfice clinique.
• Evaluer la tolérance au traitement (NCI-CTCAE).

Critères d’inclusion :

• Âge ≥ 18 ans.
• Cancer du sein invasif histologiquement confirmé. L’histologie, réalisée sur les échantillons tumoraux les plus récents disponibles, peut être HER2 IHC3+/ISH positive ou IHC2+/ISH positive ou IHC2+/ISH négative ou IHC1+ ou IHC0+.
• Progression métastatique radiologique documentée.
• Site métastatique non-osseux facilement accessible à la biopsie.
• Présence d’au moins une lésion mesurable selon RECIST v1.1.
• Patient considéré par l’investigateur comme ne pouvant pas bénéficier d’une autre thérapie validée, après au moins une ligne de chimiothérapie métastatique. Le patient doit avoir déjà reçu des anthracyclines et des taxanes (en situation néo-adjuvante et/ou adjuvante et/ou métastatique). De plus, les patients ayant une tumeur surexprimant HER2 (IHC3+ ou IHC2+/ISH+) doivent avoir progressé sous trastuzumab et sous TDM-1. Un traitement préalable par pertuzumab n’est pas nécessaire. Et les patients ayant une tumeur HER2 négative (IHC0, 1+, et 2+/ISH-) avec récepteurs hormonaux positifs (RE+ et/ou RP+) doivent être résistants aux traitements endocriniens et aux inhibiteurs de CDK4/6 et doivent avoir été traité par de la capécitabine.
• Indice de performance ≤ 1 (OMS).
• Fonction hématologique : polynucléaires neutrophiles ≥ 1,5 x 10^9/L, plaquettes ≥ 100 x 10^9/L et hémoglobine ≥ 9 g/dL (les transfusions ne sont pas autorisées pendant la semaine précédant l’évaluation de baseline).
• Fonction de coagulation : INR ≤ 1,5 x LNS et TCA ≤ 1,5 x LNS.
• Fonction hépatique : bilirubine totale ≤ 1,5 x LNS (< 3 x LNS dans le cas de syndrome de Gilbert OU dans le cas de métastases hépatiques) et transaminases ≤ 3 x LNS (≤ 5 x LNS dans le cas de métastases hépatiques).
• Fonction rénale : clairance de la créatinine ≥ 30 mL/min (formule de Cockcroft-Gault) ou ≤ 1,5 x LNS.
• Les patients susceptibles de procréer et ayant un risque de conception doivent accepter d’utiliser un moyen de contraception efficace tout au long de l’étude et au moins 4,5 mois après la dernière administration du traitement à l’étude.
• Test de grossesse sérique négatif dans les 14 jours avant l’inclusion ou un test de grossesse urinaire dans les 72 heures avant l’inclusion.
• Patient affilié à un régime de sécurité sociale.
• Consentement éclairé signé.

Critères de non inclusion :

• Cancer du sein éligible à la chirurgie ou à la radiothérapie à visée curative.
• Patient présentant uniquement des métastases osseuses.
• Maladie de la cornée médicalement significative selon l’investigateur.
• Antécédents de maladie pulmonaire (non infectieuse) interstitielle (ILD)/pneumonite nécessitant des stéroïdes, ou présentant actuellement une ILD/pneumonite ou présentant une suspicion d’ILD/pneumonite ne pouvant pas être écartée par imagerie lors du screening.
• Compression de la moelle épinière ou des métastases cliniquement actives du système nerveux central, définies comme non traitées et symptomatiques ou nécessitant un traitement par corticostéroïdes ou anticonvulsivants pour contrôler les symptômes associés. Les patients ayant des métastases cérébrales cliniquement inactives peuvent être inclus dans l’étude. Les patients ayant des métastases cérébrales asymptomatiques, déjà traitées et qui ne nécessitent pas de traitement par corticostéroïdes ou anticonvulsivants, peuvent être inclus dans l’étude si les éventuelles toxicités liées à la radiothérapie sont résolues.
• Autre(s) tumeur(s) primitive(s) dans les 3 ans, à l’exception de cancer cutané (hors mélanome) réséqués de manière optimale, de cancer in-situ ou de tumeur solide traités de manière optimale, ou de cancer du sein controlatéral.
• Antécédents d’une insuffisance cardiaque congestive symptomatique NYHA ≥ 2, d’arythmie cardiaque sévère nécessitant un traitement, d’infarctus du myocarde. Patient présentant dans les 28 jours avant l’inclusion, des taux de troponine compatibles avec un infarctus du myocarde, ou présentant un angor instable dans les 6 mois avant l’inclusion ou une dyspnée au repos en cours en raison d’une maladie avancée.
• Allongement de l’intervalle QT corrigé (QTc) > 470 ms (femmes) ou > 450 ms (hommes) basé sur la moyenne de trois ECG à 12 dérivations.
• Fonction cardiaque : fraction d’éjection ventriculaire gauche < 50% déterminée dans les 28 jours avant inclusion, soit par échographie cardiaque (ECHO) soit par ventriculographie isotopique (MUGA).
• Traitement tel qu’une chimiothérapie (incluant les traitements par anticorps, par rétinoïdes ou traitements hormonaux) dans les 3 semaines avant inclusion (ou dans les 2 semaines ou 5 demi-vies du produit, selon la période la plus longue, pour les thérapies ciblées à petite molécule, dans les 6 semaines pour les nitroso-urées ou mitomycine C), ou qu’une immunothérapie dans les 4 semaines avant inclusion, ou qu’une radiothérapie dans les 4 semaines avant inclusion (dans les 2 semaines si radiothérapie palliative stéréotaxique) ou qu’une chirurgie majeure dans les 4 semaines. Participation à d’autres études impliquant un ou plusieurs médicaments expérimentaux dans les 4 semaines avant l’inclusion dans l’étude et/ou pendant toute la durée de l’étude.
• Traitement antérieur par un inhibiteur de la topo-isomérase 1.
• Médicaments pouvant avoir une interaction pharmacocinétique avec le traitement de l’étude. L’utilisation concomitante de puissants inhibiteurs du CYP3A4 ou d’inhibiteurs du OATP 1B doit être évitée. Si cette utilisation concomitante de puissants inhibiteurs du CYP3A4 ou d’inhibiteurs du OATP 1B est inévitable, envisager, dans la mesure du possible, de reporter le traitement par DS-8201a jusqu’à ce que les inhibiteurs soient éliminés de la circulation (environ 3 demi-vies d’élimination des inhibiteurs). Si un inhibiteur puissant du CYP3A4 ou un inhibiteur du OATP 1B est coadministré et si le traitement par DS-8201a ne peut pas être reporté, les patients doivent être étroitement surveillés afin de détecter les effets indésirables.
• Patient utilisant simultanément des corticoïdes systémiques chroniques (IV ou oraux) ou d’autres médicaments immunosuppresseurs excepté ceux pour la prise en charge d’événements indésirables (les inhalations de stéroïdes ou les injections intra-articulaires de stéroïdes sont autorisées dans cette étude). Les patients ayant des troubles broncho-pulmonaires nécessitant l’utilisation intermittente de bronchodilatateurs (tels que l’albutérol), ne seront pas exclus de l’étude.
• Infection active nécessitant un traitement systémique (comme antibiotiques IV, antiviraux, antifongiques…).
• Toxicités persistantes non résolues de grade ≥ 2 (excepté l’alopécie et la fonction rénale). Les patients avec toxicités chroniques de grade 2 peuvent être éligibles à l’étude à la discrétion de l’investigateur après avoir consulté le promoteur (par ex. : neuropathie de grade 2 induite par chimiothérapie).
• Hypersensibilité sévère connue antérieure au produit à l’étude ou à un des composants de sa formulation, y compris les réactions sévères d’hypersensibilité au médicament à l’étude déjà décrites (NCI CTCAE v5.0 de grade ≥ 3).
• Antécédents de réactions d’hypersensibilité sévère à d’autres anticorps monoclonaux.
• Patient non disposé à se soumettre à 2 biopsies tumorales séquentielles (à la baseline et lors de la 1ère progression), et à une série de prélèvements sanguins tout au long de l’étude.
• Conditions psychologiques, familiales, sociologiques ou géographiques pouvant nuire au respect du protocole de l’étude et au calendrier de suivi ; ces conditions doivent être discutées avec le patient avant son inclusion dans l’étude.
• Maladie chronique grave ou aiguë ou conditions psychiatriques (incluant les idées ou comportements suicidaires récents (dans la dernière année ou actuels), ou anomalies biologiques qui pourraient augmenter le niveau de risque du patient lors de sa participation à l’étude ou de l’exposition au traitement de l’étude ou qui pourraient interférer sur l’interprétation des résultats de l’étude et qui, de fait, le rendent inéligible sur jugement de l’investigateur.
• Abus de substances ou ayant tout autre problème médical qui pourrait augmenter le niveau de risque du patient ou perturber la participation du patient ou l’évaluation de l’étude clinique selon l’avis de l’investigateur.
• Patient ne souhaitant pas participer aux investigations biologiques.
• Patient privé de liberté, sous tutelle ou curatelle.
• Sérologie VIH, VHB ou VHC positive.
• Femme enceinte, femme susceptible de le devenir, femme en cours d’allaitement ou femme souhaitant faire un don ou conserver leurs ovules pour leur propre usage et ce, depuis le screening, tout au long de l’étude et pendant au moins 4,5 mois après la dernière administration du traitement.

Critère(s) d’évaluation principal(aux) : Taux de meilleure réponse objective.