Etude DOLAF : étude de phase 2 évaluant l’efficacité du durvalumab associé à l’olaparib et au fulvestrant chez des patientes ayant un cancer du sein métastatique ou localement avancé, ER positif et HER2 négatif.

Mis à jour le

Type(s) de cancer(s) :

  • Cancer du sein métastatique ou localement avancé ER+ et HER2- avec soit une mutation germinale ou somatique BRCA soit des mutations délétères d’autres gènes impliqués dans la réparation par recombinaison homologue (HRR) ou dans le statut MSI (instabilité des microsatellites).

Spécialité(s) :

  • Thérapies Ciblées
  • Hormonothérapie

Sexe :

hommes et femmes

Catégorie âge :

Supérieur ou égal à 18 ans.

Promoteur :

UNICANCER

Etat de l'essai :

clos aux inclusions

Financement :

AstraZeneca

Collaborations :

SOLTI Breast Cancer Research Group

Avancement de l'essai :

Ouverture prévue le : -
Ouverture effective le : 27/08/2019
Fin d'inclusion prévue le : 15/03/2022
Fin d'inclusion effective le : -
Dernière inclusion le : 24/06/2021
Nombre d'inclusions prévues:
France: 130
Tous pays: 158
Nombre d'inclusions faites :
France: 97
Tous pays: -
Nombre de centre prévus :
France: 55
Tous pays: 75

Résumé

Le cancer du sein est le cancer le plus fréquent chez la femme. Il représente plus du tiers de l'ensemble des nouveaux cas de cancer chez la femme. Un cancer du sein résulte d'un dérèglement de certaines cellules qui se multiplient et forment une masse appelée tumeur. Il en existe différents types qui n’évoluent pas de la même manière. Les cellules cancéreuses peuvent rester dans le sein ou se propager dans d’autres organes. On distingue ainsi différents types de tumeurs, selon qu’elles possèdent ou non des récepteurs. Les tumeurs hormonosensibles, dont le développement est influencé par les hormones avec présence de récepteurs estrogéniques (ER positif), les tumeurs ayant ou non une surexpression du récepteur du facteur de croissance épidermique humain HER2, comme le cancer du sein HER2 négatif qui se caractérise par l’absence de la surexpression du récepteur HER2 et certains sous types de tumeurs qui expriment plus fréquemment les récepteurs androgéniques.La connaissance du statut HER2 a permis d’améliorer la prise en charge du cancer du sein et suscite un grand intérêt. L’amélioration des traitements combinant la chimiothérapie et les traitements ciblés a permis de diminuer de manière importante les complications liées à ce cancer.Des mutations de certains gènes comme BRCA (BReast Cancer gene) peuvent être la cause du cancer du sein. Ils sont impliqués dans des systèmes de réparation de l’ADN tels que le système de réparation homolgue (HRR) ou bien le système de réparation des erreurs produites au cours de la réplication de l’ADN (système MMR, mismatch repair) qui provoquent bien souvent un statut dit d’instabilité des microsatellites (MSI).Le durvalumab est une protéine qui se lie à la surface des cellules cancéreuses et les empêche ainsi d’échapper au système immunitaire. L’olaparib est une molécule qui permet de bloquer la réparation de l’ADN (matériel génétique) ce qui provoque la mort de la cellule cancéreuse. Le fulvestrant est une molécule qui se lie aux récepteur aux oestrogènes. Cela permet de bloquer la croissance des cellules cancéreuses. On parle d’hormonothérapie. La goséréline est une molécule qui a pour but de bloquer la libération des gonadotrophines, hormones à l’origine de la synthèse des hormones sexuelles. Cela permet de réduire l’influence des hormones sexuelles responsables du développement des cellules cancéreuses et donc de réduire le développement de la tumeur. On parle également d’hormonothérapie.L’objectif de l’étude est d’évaluer l’efficacité de la combinaison olaparib, durvalumab et du fulvestrant chez des patients ayant un cancer du sein métastatique ou localement avancé ER positif et HER2 négatif avec soit une mutation germinale ou somatique BRCA soit des mutations délétères d’autres gènes impliqués dans la réparation par recombinaison homologue (HRR) ou dans le statut MSI (instabilité des microsatellites).Les patients recevront du fulvestrant le premier et le quinzième jour de la 1ère cure puis uniquement le premier jour pour les cures suivantes. Les patients recevront également de l’olaparib 2 fois/jour.A partir de la 2ème cure, les patients recevront aussi du durvalumab le 1er jour de chaque cure. Les patientes préménopausées et les hommes recevront de la goséréline le premier jour de chaque cure.Chaque cure dure 28 jours.Le traitement sera répété en l’absence de progression de la maladie ou d’intolérance.Une visite de suivi qui comprendra un examen clinique sera réalisée toutes les 12 semaines pendant 3 ans.

Population cible

  • Type de cancer : thérapeutique
  • Sexe : hommes et femmes
  • Age : Supérieur ou égal à 18 ans.

Références de l'essai

  • N°RECF : RECF-004546
  • EudraCT/ID-RCB : 2018-003832-57
  • Liens d'intérêt : https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04053322

Caractéristiques de l'essai

  • Type de l'essai : thérapeutique
  • Essai avec tirage au sort : Non
  • Essai avec placebo : Non
  • Phase : 2
  • Etendue d'investigation : multicentrique - Monde

Contacts de l’essai

Scientifique de l'essai

Séverine GUIU

Parc Euromédecine,
34298 Montpellier,

04 67 61 31 00

http://www.valdorel.fnclcc.fr

Contact public de l'essai

Clara GUYONNEAU

10 rue de Tolbiac,
75654 Paris,

http://www.unicancer.fr/

Détails plus scientifiques

Titre officiel de l’essai : DOLAF - Essai international de phase II multicentrique évaluant Durvalumab (MEDI4736), OLAparib et Fulvestrant chez des patients atteints d'un cancer du sein métastatique ou localement avancé, ER-positif et HER2-négatif, sélectionnés selon des critères prédictifs de sensibilité à l'olaparib.

Résumé à destination des professionnels : Il s’agit d’une étude de phase 2 à un seul bras, en ouvert multicentrique.Les patients reçoivent du fulvestrant IM à J1 et J15 de la cure 1 puis uniquement à J1 de chaque cure. Les patients reçoivent également de l’olaparib PO 2 fois/ jour. A partir de la 2ème cure, les patients reçoivent  du durvalumab IV à J1 . Les patientes préménopausées et les hommes reçoivent de la goséréline SC à J1 de chaque cure.Chaque cure dure 28 jours.Le traitement est répété en l’absence de progression de la maladie ou de toxicité inacceptable.Les patients sont revus pour un examen clinique tous les 12 semaines pendant 3 ans.

Objectif(s) principal(aux) : Evaluer l’efficacité de l’associationolaparib, durvalumab et fulvestrant.

Objectifs secondaires :

  • Déterminer la sécurité d’emploi de l’association olaparib, durvalumab et fulvestrant.
  • Déterminer l’efficacité en terme : de survie globale, de taux de réponse objective, de durée de réponse et de survie sans progression.
  • Evaluer l’efficacité en terme de taux de survie sans progression à 24 semaines chez les patients ayant une mutation BRCA germinale mutée.
  • Evaluer l’efficacité et la tolérance de l’association chez des patients ayant des traitement antérieurs d’inhibiteurs de CDK4/6.
  • Evaluer l’efficacité et la tolérance de l’association chez des patients ayant différents statuts d’expression de PD-L1.

Critères d’inclusion :

  • Age ≥ 18 ans.
  • Cancer du sein métastatique ou localement avancé ER positif (≥ 10%), HER2 négatif (0, 1+, 2+ et aucune amplification du gène HER2 par HIS), histologiquement confirmé.
  • Les patients en situation métastatique ayant reçu une ligne d’hormonothérapie (incluant l’inhibiteur CDK4/6 mais excluant le fulvestrant ou l’inhibiteur de mTOR) et/ou une ligne de chimiothérapie sont autorisés.
  • Altération délétère germinale BRCA1 ou BRCA2 documentée. Les tests peuvent être effectués à tout moment avant l'inclusion.
  • Altérations délétères germinale ou somatique documentées impliquées dans la réparation par recombinaison homologue (HRR) (ATM, BARD1, BRCA1, BRCA2, BRIP1, CDK12, CHEK1, CHEK2, FANCA, FAND2, FANCL, MRE11A, NBN, PALB2, PPP2R2A, RAD51B, RAD51C, RAD51D et RAD54L) ou dans le statut MSI ou autres gènes « actionnables » (AKT1, ESR1, FGFR1, FGFR2, FGFR3, and PIK3CA). Les tests peuvent être effectués à tout moment avant l’inclusion. Un séquençage nouvelle génération (NGS) réalisé en local peut être utilisé, mais les rapports devront être envoyés aux plates-formes centrales pour validation.
  • Un échantillon de biopsie tumorale doit être disponible: si l'obtention d'une biopsie de la tumeur métastatique est impossible (métastase osseuse comprise), les analyses seront effectuées sur la biopsie de la tumeur primaire du sein.
  • Au moins une lésion évaluable, soit mesurable ou non mesurable qui peut être évaluée avec précision à la visite de référence avec un CT Scan ou une IRM selon les critères RECIST v1.1.
  • Indice de performance ≤ 1 (OMS).
  • Espérance de vie ≥ 16 semaines.
  • Fonction hématologique : polynucléaires neutrophiles ≥ 1,5 x 109/L, plaquettes ≥ 100 x 109/L et hémoglobine ≥ 10 g/dL sans aucune transfusion au cours des 28 derniers jours
  • Fonction hépatique : bilirubine totale ≤ 1,5 X LNS, transaminases ≤ 2,5 x LNS (≤ 5 x LNS si présence de métastases hépatiques).
  • Fonction rénale : clairance de la créatinine ≥ 51 mL/min (formule de Cockcroft-Gault ou test urinaire de 24h).
  • Fonction cardiaque : Intervalle QTcF < 470 ms.
  • Test de grossesse urinaire ou sérique négatif dans les 28 jours précédant l’initiation du traitement à l’étude, et confirmé 1 jour avant le début du traitement pour les femmes en âge de procréer .
  • Contraception efficace pour les femmes en âge de procréer pendant toute la durée de l’étude et jusqu’à 3 mois après la dernière dose d’olaparib.
  • Utilisation de préservatif lors des rapports sexuels avec une femme enceinte ou avec une femme en âge de procréer pour les patients de sexe masculin pendant le traitement et pendant les 3 mois suivant la dernière dose d'olaparib. Les partenaires féminins des patients masculins doivent également utiliser une forme de contraception extrêmement efficace.
  • Patient affilié ou bénéficiaire d’un régime de sécurité sociale.
  • Consentement éclairé signé.

Critères de non inclusion :

  • Patients sans anomalie génomique ciblée par olaparib, identifiée lors de la phase de sélection.
  • Variants génétiques (classes 1, 2 et 3) de signification pronostique inconnue pour la sensibilité à l’olaparib.
  • Eligibilité à une chirurgie ou une radiothérapie curative.
  • Maladies inflammatoires antérieures ou actives de l’intestin (maladie de Crohn, colite ulcéreuse).
  • Maladies auto-immunes actives ou précédemment documentées dans les 2 dernières années, à l'exception du vitiligo ou du psoriasis sans traitement systémique dans les 2 dernières années.
  • Tuberculose active (évaluation clinique incluant les antécédents cliniques, l'examen physique et les résultats radiographiques, et dépistage de la tuberculose conformément à la pratique locale).
  • Mauvaise condition médicale en raison d'un trouble médical grave et non contrôlé, d'une maladie systémique non maligne ou d'une infection active non contrôlée, d'un ulcère gastrique actif ou d'une gastrite, crise épileptique majeure non contrôlée, compression de la moelle épinière instable, pneumopathie bilatérale interstitielle étendue en tomodensitométrie haute résolution (HRCT) ou tout trouble psychiatrique empêchant l'obtention d'un consentement éclairé.
  • Métastases cérébrales symptomatiques non contrôlées, traitement de la maladie du système nerveux central non terminé (radiothérapie du cerveau, radiochirurgie) 2 semaines avant le premier jour de la cure 1.
  • Syndrome myélodysplasique / leucémie myéloïde aiguë ou signes évocateurs d’un syndrome myélodysplasique / leucémie myéloïde aiguë.
  • Antécédents de tumeurs malignes autres qu'un cancer de la peau non-mélanome, un cancer du col utérin in situ ou des tumeurs solides comprenant des lymphomes (sans atteinte de la moelle osseuse) traités de façon curative et sans signe de maladie depuis au moins 5 ans avant le début de l'étude.
  • ECG au repos indiquant des maladies cardiaques non contrôlées et potentiellement non réversibles selon le jugement de l'investigateur (par exemple, ischémie instable, arythmie symptomatique non contrôlée, insuffisance cardiaque congestive, troubles électrolytiques, etc.) ou syndrome du QT long congénital.
  • Antécédents de diathèse hémorragique ou d'hémorragie.
  • Insuffisance cardiaque congestive symptomatique, hypertension non contrôlée, angor instable, arythmie cardiaque. Infarctus récent du myocarde (dans les 3 mois), syndrome de la veine cave supérieure.
  • Traitement antérieur avec un inhibiteur de PARP (incluant olaparib) et/ou un inhibiteur de PD-1 ou PD-L1 (incluant durvalumab).
  • Chimiothérapie ou tout autre traitement anticancéreux expérimental dans les 3 semaines précédant l’étude. Les biphosphonates et le dénosumab sont autorisés.
  • Hormonothérapie dans les 7 jours avant le premier jour de la cure 1.
  • Utilisation actuelle ou antérieure de médicaments immunosuppresseurs dans les 28 jours précédant la première dose de durvalumab, à l'exception des corticostéroïdes intranasaux ou inhalés ou des corticostéroïdes systémiques à des doses physiologiques, ne dépassant pas 10 mg/jour de prednisone ou d’un corticostéroïde équivalent.
  • Inhibiteurs puissants ou modérés du CYP3A. La période de sevrage requise avant de commencer l'olaparib est de 2 semaines.
  • Inducteurs puissants ou modérés de CYP3A. La période de sevrage requise avant le début du traitement par l'olaparib est de 5 semaines pour l'enzalutamide ou le phénobarbital et de 3 semaines pour les autres agents. NB: Chez les hommes et les femmes non ménopausées qui recevront de la goséréline (Zoladex®) en association avec les médicaments à l'étude, l'utilisation concomitante de médicaments pouvant allonger l'intervalle QT ou induire des Torsades de pointes doit être évaluée avec précaution.
  • Vaccins vivants atténués dans les 30 jours précédant l’entrée dans l’étude.
  • Radiothérapie palliative dans les 14 jours avant le premier jour de la cure 1.
  • Transfusions de sang total dans les 120 jours précédant l’enrôlement (les transfusions de culots globulaires et de plaquettes sont acceptables si elles ont lieu en dehors des 28 jours précédant le début du traitement).
  • Antécédents de greffe d’organes allogènes, y compris une greffe de moelle osseuse allogénique ou une double greffe de sang de cordon ombilical.
  • Chirurgie majeure dans les 2 semaines précédant l’enrôlement. Les patients doivent être rétablis des suites d’une chirurgie antérieure avant l’enrôlement.
  • Toxicités d’un traitement anti-cancéreux antérieur non revenues à un grade < 2 (CTCAE) (les patients ayant une alopécie ou une neuropathie périphérique sont autorisés).
  • Hypersensibilité connue au durvalumab, à l’olaparib et / ou au fulvestrant ou à l’un des excipients de ces produits.
  • Participation en cours à une autre recherche clinique dans les 30 jours précédant l’inclusion.
  • Patients incapables d'avaler les médicaments administrés par voie orale, patients présentant des troubles gastro-intestinaux susceptibles de nuire à l'absorption de l'olaparib et patients recevant un traitement anticoagulant oral à long terme (à l’exception de la Warfarine).
  • Personnes impliquées dans la planification et/ou la conduite de l’essai.
  • Personne privée de liberté ou sous tutelle ou curatelle.
  • Patient non disposé et incapable de se conformer au protocole pendant toute la durée de l'étude.
  • Sérologie VIH, VHB ou VHC positive. Les patients présentant une infection VHB antérieure ou résolue (définie par la présence d'un anticorps de l'hépatite B [anti-HBc] et par l'absence d'HBsAg) sont autorisés. Les patients positifs pour l'anticorps anti-VHC ne sont autorisés que si la réaction en chaîne par polymérase est négative pour l'ARN du VHC.
  • Femme enceinte ou en cours d’allaitement.

Critère(s) d’évaluation principal(aux) : Taux de survie sans progression à 24 semaines.

Carte des établissements