Etude DS8201-A-U106 : étude de phase 1b, visant à déterminer la dose maximale tolérée du trastuzumab déruxtécan (DS8201a) en association avec du pembrolizumab, et d’évaluer le taux de réponse objective de l’association de ces deux produits chez des patients ayant un cancer du sein avancé/métastasique ou un cancer du poumon non à petites cellules (CPNPC).

Résumé

HER2 est une protéine naturellement présente dans l’organisme. Il s’agit d’un récepteur impliqué dans la régulation de la prolifération des cellules. Quand une cellule devient cancéreuse, il peut arriver que le nombre de récepteurs HER2 présents à sa surface augmente anormalement. Cette augmentation favorise la croissance des cellules cancéreuses. On dit alors que ces cellules sont HER2 positives. C’est notamment le cas dans 15 à 20% des cancers du sein, et dans 2% des cas de cancer du poumon non à petites cellules. Cette mutation permet un traitement de la maladie par des thérapies ciblées. Le pembrolizumab est un anticorps monoclonal dirigé contre la protéine PD-1 et utilisé comme médicament anticancéreux. Il potentialise les réponses des cellules immunitaires, y compris les réponses anti-tumorales. Le trastuzumab déruxtécan (DS8201a) est un nouveau principe actif conjugué qui contient un anti HER2 dans sa structure. Le trastuzumab déruxtécan permet donc de bloquer le récepteur HER2 exprimé en excès à la surface des cellules cancéreuses, et de freiner la prolifération de ces cellules. L’objectif de l’étude est de déterminer la dose maximale toléréede trastuzumab déruxtécan associé au pembrolizumab, et d’évaluer le taux de réponse objective au traitement. L’étude se déroulera en 2 étapes. Lors de la 1ère étape, les patients recevront du trastuzumab déruxtécan associé au pembrolizumab par voie intraveineuse (IV), toutes les 3 semaines. La dose du trastuzumab déruxtécan sera régulièrement augmentée afin de déterminer la dose la mieux adaptée à administrer lors de la deuxième étape. Durant la deuxième étape, les patients seront répartis en 4 groupes selon la pathologie, le statut HER2 et les traitements anticancéreux antérieurs à l’étude. Les patients recevront du trastuzumab déruxtécan à la dose la mieux adaptée déterminée lors de la première étape, associé au pembrolizumab en IV. Le traitement sera répété au premier jour de chaque cure de 3 semaines.

Population cible

• Type de cancer : thérapeutique
• Sexe : hommes et femmes
• Age : Supérieur ou égal à 18 ans.

Références de l'essai

• N°RECF : RECF4127
• EudraCT/ID-RCB : 2018-002489-38
• Liens d'intérêt : http://clinicaltrials.gov/show/NCT04042701

Caractéristiques de l'essai

• Type de l'essai : thérapeutique
• Essai avec tirage au sort : Non
• Essai avec placebo : Non
• Phase : 1
• Etendue d'investigation : multicentrique - Monde

Contacts de l’essai

Détails plus scientifiques

Titre officiel de l’essai : Étude de phase 1b, en ouvert, multicentrique, en deux parties portant sur le trastuzumab déruxtécan, un conjugué anticorps-médicament (CAM) ciblant le récepteur 2 du facteur de croissance épidermique humain (HER2), en association avec le pembrolizumab, un anticorps anti-PD-1, chez les patients atteints de cancer localement avancé ou métastatique du sein ou bronchique non à petites cellules (CBNPC).

Résumé à destination des professionnels : Il s’agit d’une étude de phase 1b, en groupes parallèles et multicentrique. L’étude est composée de 2 parties. 1- Partie 1 (escalade de dose) : les patients reçoivent du trastuzumab déruxtécan en IV à J1 selon un schéma d’escalade de dose et associé au pembrolizumab en IV. Le traitement est répété toutes les 3 semaines. 2- Partie 2 (expansion de cohortes) : les patients sont répartis en 4 bras selon le type de cancer, le statut HER2 et les lignes de traitement précédentes. Tous les patients reçoivent du pembrolizumab, puis du trastuzumab déruxtécan à la dose recommandée établie lors de la partie 1, en IV. Le traitement est répété toutes les 3 semaines.

Objectif(s) principal(aux) : - Partie 1 : déterminer la dose maximale sans toxicité. - Partie 2 : évaluer le taux de réponse objective (ORR).

Objectifs secondaires :

• Evaluer la durée de réponse (DoR), le contrôle de la maladie (DCR), la survie sans progression (PFS) et le temps pour la réponse (TTR) selon RECIST 1.1.
• Evaluer la survie générale (OS).

Critères d’inclusion :

• Age ≥ 18 ans.
• Cancer du sein localement avancé/métastatique documenté exprimant HER2, ou cancer du poumon non à petites cellules (CPNPC) exprimant HER2 ou CPNPC localement avancé/métastatique avec mutation de HER2.
• Disposer d’un échantillon d’une biopsie de la tumeur pendant la phase de recrutement et pendant l’étude.
• Période adéquate de sevrage des traitements antérieurs.
• Indice de performance ≤ 1 (OMS).
• Fonction cardiaque adéquate, définie par une fraction d'éjection du ventricule gauche (FEVG) ≥ 50% dans les 28 jours précédant l'inclusion à l’étude.
• Fonction adéquate des organes préservée.
• Patient affilié ou bénéficiaire d’un régime de sécurité sociale.
• Consentement éclairé signé.
• PARTIE 2 :
• Groupe 1 : Cancer du sein documenté, localement avancé/métastatique, dont l'expression HER2-positive a été déterminée de manière centralisée, conformément aux directives de l'American Society of Clinical Oncology-College of American Pathologists (ASCO-CAP) ; Traitement antérieur par trastuzumab emtansine (T-DM1) avec une progression documentée.
• Groupe 2 : Cancer du sein documenté, localement avancé/métastatique, avec détermination centrale de la faible expression de HER2 (immunohistochimie [IHC] 1+ ou hybridation IHC 2+/in situ [ISH-]) ; Avoir épuisé les traitements susceptibles de leur conférer un avantage cliniquement significatif (par exemple, d'autres thérapies telles que l'hormonothérapie pour les patientes dont les récepteurs hormonaux sont positifs).
• Groupe 3 : Cancer du poumon non à petites cellules CPNPC documenté, localement avancé/métastatique et HER2 positif (IHC 1+, 2+ ou 3+) ; Les patients ayant une mutation connue du récepteur du facteur de croissance épidermique (EGFR), de la kinase du lymphome anaplasique (ALK), de la mutation BRAF V600E ou de la fusion ROS1 doivent avoir présenté une progression de la maladie après un traitement par au moins une thérapie génomique dont on sait qu'elle apporte un bénéfice clinique, ou qui sont intolérants au traitement, ou qui refusent le traitement standard.
• Groupe 4 : Cancer du poumon non à petites cellules documenté, HER2-mutant et localement avancé/métastatique ; Les patients ayant une mutation du R-EGF, une mutation ALK, une mutation BRAF V600E ou une fusion ROS1 doivent avoir présenté une progression de la maladie après avoir été traités avec les thérapies ciblées disponibles dont on sait qu'elles confèrent un avantage clinique ou qui sont intolérants au traitement, ou qui refusent le traitement standard.

Critères de non inclusion :

• Compression de la moelle épinière ou métastases cliniquement actives du système nerveux central.
• Maladie de la cornée cliniquement significative.
• Maladie auto-immune active, connue ou suspectée.
• Antécédents ou présence de pneumopathie interstitielle (non infectieuse) ou de pneumonie nécessitant des stéroïdes.
• Infection active nécessitant une thérapie systémique et/ou infection non contrôlée nécessitant des antibiotiques par voie intraveineuse, des antiviraux ou des antifongiques.
• Antécédents ou preuve de toute condition, thérapie ou anomalie de laboratoire qui pourrait fausser les résultats de l'étude, interférer avec la participation du participant pendant la durée de l'étude, ou n'est pas dans le meilleur intérêt du participant, ou toute autre raison pour laquelle le participant n'est pas jugé approprié de participer selon l'avis de l'investigateur traitant.
• Autre cancer connu qui progresse ou qui a nécessité un traitement actif au cours des trois dernières années. Les patientes présentant un carcinome basocellulaire de la peau, un carcinome épidermoïde de la peau, un cancer du sein controlatéral ou un carcinome in situ (p. ex cancer in situ) ayant eu une thérapie potentiellement curative ne sont pas exclus.
• Antécédents médicaux d'infarctus du myocarde dans les 6 mois précédant l'inscription, insuffisance cardiaque congestive symptomatique (classe II à IV de la New York Heart Association), taux de troponine correspondant à un infarctus du myocarde dans les 28 jours précédants l'inclusion à l’étude.
• Extension de l'intervalle QT corrigé (QTc) à >470 ms.
• Traitement préalable par le pembrolizumab ou le trastuzumab deruxtecan (D28201a).
• Traitement par corticostéroïdes (>10 mg par jour) ou d'autres médicaments immunosuppresseurs dans les 14 jours suivant le début de l'étude.
• Traitement préalable par un anti-PD1 ou un anti-PDL1.
• Traitement antérieur avec un agent dirigé vers un autre récepteur stimulant ou co-inhibiteur des cellules T (par exemple, CTLA-4, OX 40, CD137) et qui a été interrompu en raison d'un événement indésirable de grade 3 ou plus lié au système immunitaire.
• Traitement anticancéreux systémique préalable, y compris un agent expérimental, dans les 2 à 6 semaines précédant l’étude.
• Traitement anti-HER2 préalable pour les patientes ayant un cancer du sein HER2 à faible expression ou les patientes ayant un CPNPC (cohortes 2, 3 ou 4).
• Vaccin vivant dans les 30 jours précédant la première dose du médicament à l'étude.
• Participation actuelle ou antérieure à une étude sur un agent expérimental ou avoir utilisé un dispositif expérimental dans les 4 semaines précédant la première dose du traitement à l'étude.
• Transplantation d'organes antérieure, y compris la transplantation de cellules souches allogéniques.
• Toxicité non résolue d'une thérapie anticancéreuse antérieure.
• Antécédents de réactions d'hypersensibilité graves à d'autres anticorps monoclonaux et/ou à l'un des composants du médicament étudié.
• Troubles psychiatriques ou toxicomanies connus.
• Sérologie VIH, VHB ou VHC positive.
• Femme enceinte ou en cours d’allaitement.

Critère(s) d’évaluation principal(aux) : - Partie 1 : dose maximale tolérée (MTD) ou dose d’expansion recommandée (RDE). - Partie 2: taux de réponse objective (ORR).