Étude ESCALADE : étude de phase 3, randomisée évaluant l’efficacité et la tolérance de l’acalabrutinib associé au rituximab, au cyclophosphamide, à la doxorubicine, à la vincristine et à la prednisone (R-CHOP), chez des patients ayant un lymphome diffus à grandes cellules B de type non-centrofolliculaire.

Mis à jour le

Type(s) de cancer(s) :

  • Lymphome diffus à grandes cellules B de type « non-centre germinatif B ».

Spécialité(s) :

  • Chimiothérapie
  • Thérapies Ciblées

Sexe :

hommes et femmes

Catégorie âge :

Entre 18 et 65 ans.

Promoteur :

Acerta Pharma

Etat de l'essai :

clos aux inclusions

Collaborations :

AstraZeneca

Avancement de l'essai :

Ouverture prévue le : -
Ouverture effective le : 08/10/2020
Fin d'inclusion prévue le : 31/08/2026
Fin d'inclusion effective le : -
Dernière inclusion le : -
Nombre d'inclusions prévues:
France: -
Tous pays: 600
Nombre d'inclusions faites :
France: -
Tous pays: -
Nombre de centre prévus :
France: 13
Tous pays: 260

Résumé

Le lymphome est un cancer du système lymphatique qui se développe quand une erreur survient au niveau de la fabrication des lymphocytes (cellules du système immunitaire), conduisant à la production de cellules anormales.Le lymphome diffus à grandes cellules B (LDGCB) est le type de lymphome non hodgkinien (LNH) le plus courant. Quand on les observe au microscope, les cellules du lymphome semblent très grosses comparativement aux lymphocytes normaux. Les cellules du lymphome sont également dispersées dans tous les ganglions et les tissus lymphatiques.Le traitement de référence est la chimiothérapie, à laquelle ce type de lymphome est très sensible.  R-CHOP est la chimiothérapie de référence. Elle comprend du rituximab, du cyclophosphamide, de la doxorubicine, de la vincristine et de la prednisone. Ces médicaments exercent des actions complémentaires et ralentissent le développement du cancer en bloquant les processus de multiplication des cellules cancéreuses. L’acalabrutinib agit sur la tyrosine kinase de Bruton, une protéine qui exerce une action sur différents mécanismes cellulaires pouvant être à l’origine d’une prolifération incontrôlée des cellules. L’acalabrutinib cible ainsi les cellules cancéreuses et les détruit, ce qui limite les effets indésirables liés à la destruction des cellules saines.L’objectif de cette étude est d’évaluer l’efficacité et la sécurité de l’acalabrutinib associé au rituximab, au cyclophosphamide, à la doxorubicine, à la vincristine et à la prednisone chez des patients ayant un lymphome diffus à grandes cellules B de type non-centrofolliculaire.  Les patients recevront tous une première cure de R-CHOP (rituximab, cyclophosphamide, doxorubicine, vincristine, prednisone) avant la randomisation.Les patients seront répartis (de façon aléatoire) en 2 groupes.Les patients du 1er groupe recevront du rituximab, du cyclophosphamide, de la doxorubicine, de la vincristine le 1er jour, de la prednisone (ou équivalent) une fois par jour les 5 premiers jours de la 2ème à la 6ème cure, et du Rituximab le 1er jour des 7ème et 8ème cures, et l’acalabrutinib 2 fois par jour de la 2ème à la 8ème cure.Les patients du 2ème groupe recevront une chimiothérapie R-CHOP équivalente au bras A sans acalabrutinib, remplacée par le placebo PO 2 fois par jour de la cure 2 à la cure 8.Chaque cure durera 21 jours.Le traitement est répété en l’absence de progression de la maladie ou d’intolérance.Les patients seront suivis pendant une durée de 5 ans. Le suivi comprendra notamment des examens cliniques, des examens par tomographie par émission de positions et tomodensitométrie, des électrocardiogrammes, une biopsie de moelle osseuse ou encore la réponse à des questionnaires. 

Population cible

  • Type de cancer : thérapeutique
  • Sexe : hommes et femmes
  • Age : Entre 18 et 65 ans.

Références de l'essai

  • N°RECF : RECF4431
  • EudraCT/ID-RCB : 2019-001755-39
  • Liens d'intérêt : http://clinicaltrials.gov/show/NCT04529772

Caractéristiques de l'essai

  • Type de l'essai : thérapeutique
  • Essai avec tirage au sort : Oui
  • Essai avec placebo : Oui
  • Phase : 3
  • Etendue d'investigation : multicentrique - Monde

Contacts de l’essai

Scientifique de l'essai

- NON PRéCISé

,
null ,

Contact public de l'essai

- NON PRéCISé

,
null ,

Détails plus scientifiques

Titre officiel de l’essai : Étude de Phase 3, randomisée, en double aveugle, contrôlée contre placebo, évaluant l’Acalabrutinib en association avec le Rituximab, le Cyclophosphamide, la Doxorubicine, la vincristine et la prednisone (traitement R-CHOP) chez des patients ≤ 65 ans non préalablement traités atteints d’un lymphome diffus à grandes cellules B de type non-centrofolliculaire.

Résumé à destination des professionnels : Il s’agit d’une étude de phase 3, randomisée, en double aveugle et multicentrique.Les patients reçoivent tous une première cure de R-CHOP (rituximab, cyclophosphamide, doxorubicine, vincristine, prednisone) avant la randomisation.Les patients sont ensuite randomisés en 2 bras :- Bras A : les patients reçoivent du rituximab IV, du cyclophosphamide IV, de la doxorubicine IV, de la vincristine IV à J1, de la prednisone (ou équivalent) PO une fois par jour de J1 à J5 de la cure 2 à la cure 6, et du rituximab IV à J1 des cures 7 et 8, et l’acalabrutinib PO 2 fois par jour de la cure 2 à la cure 8.- Bras B : les patients reçoivent une chimiothérapie R-CHOP équivalente au bras A et le placebo (de l’acalabrutinib) PO 2 fois par jour de la cure 2 à la cure 8.Chaque cure dure 21 jours et le traitement est répété en l’absence de progression de la maladie ou de toxicités inacceptables.Les patients sont suivis pendant une durée de 5 ans. Le suivi comprend notamment des examens cliniques, des examens par TEP/TDM, des ECG, une biopsie de moelle osseuse ou encore la réponse à des questionnaires.

Objectif(s) principal(aux) : Évaluer si l’ajout de l’acalabrutinib à R-CHOP prolonge la survie sans progression par rapport à R-CHOP seul.

Objectifs secondaires :

  • Évaluer la survie sans événement, la survie globale et la survie sans progression.
  • Évaluer le taux de réponse complète (RC) à la fin du traitement à l’étude.
  • Évaluer la sécurité et la tolérance de l’acalabrutinib + R-CHOP par rapport au placebo + R-CHOP.
  • Caractériser la pharmacocinétique de l’acalabrutinib et de son métabolite (ACP-5862) lorsque l’acalabrutinibest administré en association avec R-CHOP.

Critères d’inclusion :

  • Âge ≥ 18 ans et ≤ 65 ans.
  • Lymphome diffus à grandes cellules B de type non-centrofolliculaire confirmée par analyse histologique.
  • Stade de la maladie 2, 3 ou 4 selon la classification d’Ann Arbor.
  • Score du Revised International Prognostic Index (R-IPI) de 2 à 5.
  • Maladie mesurable (≥ 1 lésion définie comme ≥ 1,5 cm dans la dimension la plus longue pour les lésions ganglionnaires, ou ≥ 1 cm dans la dimension la plus longue pour les lésions extra-ganglionnaires, telle que mesurée par TDM avec produit de contraste, ou IRM, d’après la classification de Lugano 2014.
  • Indice de performance ≤ 2 (OMS).
  • Fonction hématologique (indépendante du facteur de croissance ou de soutien transfusionnel durant la période de sélection et lors de la visite de référence) : polynucléaires neutrophiles ≥ 1,0 x 10^9/L (sauf dans le cas d’une atteinte de la moelle osseuse), plaquettes ≥ 75 x 10^9/L (sauf dans le cas d’une atteinte de la moelle osseuse : ≥ 50 x 10^9/L).
  • Fonction hépatique : bilirubine totale ≤ 1,5 x LNS (sauf dans le cas de syndrome de Gilbert) et transaminases ≤ 3 x LNS.
  • Fonction cardiaque : fraction d’éjection ventriculaire gauche dans les limites de la normale institutionnelle, telle que déterminée par échocardiographie cardiaque ou angiographie isotopique.
  • Fonction rénale : clairance de la créatinine ≥ 40 mL/min (formule de Cockcroft-Gault) ou créatinine sérique ≤ 2 x LNS.
  • Contraception hautement efficace pour les patients de sexe masculin en âge de procréer pendant la durée de l’étude, jusqu’à la dernière dose d’acalabrutinib, de prednisone ou de rituximab, jusqu’à 3 mois après la dernière dose de cyclophosphamide ou de doxorubicine, ou jusqu’à 6 mois après la dernière dose de vincristine.
  • Contraception hautement efficace pour les patientes de sexe féminin en âge de procréer pendant la durée de l’étude, jusqu’à 12 mois après la dernière dose de rituximab ou de cyclophosphamide, 6 mois après la dernière dose de doxorubicine ou de vincristine et 2 jours après la dernière dose d’acalabrutinib.
  • Consentement éclairé signé.

Critères de non inclusion :

  • Maladie systémique sévère ou non contrôlée.
  • Tuberculose active.
  • Toute infection systémique active non contrôlée.
  • Antécédents connus de diathèse hémorragique (ex : hémophilie, maladie de von Willebrand).
  • Nausées et vomissements réfractaires, incapacité à avaler le produit formulé ou syndrome de malabsorption ; maladies gastro-intestinales chroniques, restrictions gastriques ou chirurgie de l’obésité telle que le pontage gastrique ; obstruction intestinale partielle ou complète, ou résection intestinale antérieure qui empêcherait une bonne absorption, une bonne distribution, un bon métabolisme, ou une bonne excrétion du traitement à l’étude.
  • Lymphome du SNC connu ou maladie leptoméningée.
  • Lymphome primitif médiastinal connu.
  • Présence connue d’un lymphome à cellules B de haut grade avec réarrangements du gène MYC et du gène BCL2 et/ou du gène BCL6 (lymphome « double hit » ou « triple hit »).
  • Antécédents de lymphome indolent.
  • Antécédents ou présence actuelle de leucoencéphalopathie multifocale progressive confirmée.
  • Antécédents d’une autre tumeur maligne qui pourraient affecter l’observance au protocole ou l’interprétation des résultats, à l’exception d’un traitement curatif d’un carcinome basocellulaire ou d’un carcinome épidermoïde cutané ou d’un carcinome in situ à tout moment avant étude, tumeur maligne traitée avec intention curative et sans maladie active connue présente depuis ≥ 3 ans avant la randomisation.
  • Hypertension non contrôlée, maladie cardiovasculaire significative, telle qu’une arythmie symptomatique, une insuffisance cardiaque congestive ou un infarctus du myocarde dans les 6 mois précédant la sélection, ou toute maladie cardiaque de classe 3 ou 4 (NYHA) au moment de la sélection. L’inclusion dans l’étude sera ouverte aux patients présentant une fibrillation auriculaire asymptomatique contrôlée pendant la sélection.
  • Antécédents d’accident vasculaire cérébral ou d’hémorragie intracrânienne dans les 6 mois précédant la première administration de R-CHOP.
  • Traitement antérieur pour le lymphome diffus à grandes cellules B.
  • Tout traitement anticancéreux concomitant ; l’utilisation concomitante de traitements hormonaux pour des affections non liées à un cancer (par exemple traitement hormonal de substitution) est autorisée.
  • Traitement antérieur par anthracycline ≥ 150 mg/m2.
  • Traitement par un anticoagulant à la warfarine ou des antagonistes équivalents de la vitamine K.
  • Traitement continu par un inhibiteur puissant du cytochrome P450 3A (CYP3A) ou utilisation de ce traitement dans les 2 semaines précédant le premier traitement à l’étude.
  • Traitement par un inducteur puissant du CYP3A (ex : millepertuis) dans les 3 semaines précédant le premier traitement à l’étude.
  • Traitement par des inhibiteurs de la pompe à protons (oméprazole, ésoméprazole, lansoprazole, dexlansoprazole, rabéprazole ou pantoprazole) ; les patients recevant des inhibiteurs de la pompe à protons qui passent à des antagonistes du récepteur H2 ou à des antiacides sont autorisés dans cette étude.
  • Vaccin vivant atténué dans les 28 jours précédant la première administration du traitement à l’étude.
  • Antécédent de greffe de rein.
  • Intervention chirurgicale majeure (à l’exception de la pose d'un accès vasculaire) ou lésion traumatique significative dans les 30 jours précédant la première administration du traitement à l’étude, ou besoin anticipé d’une intervention chirurgicale majeure pendant l’étude.
  • Antécédents connus de réactions d’hypersensibilité ou anaphylactiques aux traitements à l’étude ou à l’un des excipients du produit.
  • Implication dans la planification ou la conduite de cette étude.
  • Participation en cours à une autre recherche clinique ou traitement par un agent expérimental ou utilisation d’un dispositif expérimental dans les 30 jours précédant la première administration du traitement à l’étude.
  • Incapacité à avaler un traitement.
  • Toute condition pouvant empêcher le patient de se conformer aux procédures, aux restrictions et aux exigences de l’étude.
  • Antécédents connus d’infection par le VIH.
  • Sérologie VHB ou VHC positive.
  • Femme enceinte ou en cours d’allaitement.

Critère(s) d’évaluation principal(aux) : Survie sans progression.

Carte des établissements