Étude EUDARIO : étude de phase 2, évaluant l’efficacité et la tolérance de 3 associations de traitements, soit le ganetespib associé au carboplatine suivi par un traitement de maintenance par niraparib, soit le ganetespib associé au carboplatine suivi du ganestespib et niraparib, soit le carboplatine associé à une chimiothérapie standard suivi par un traitement de maintenance par niraparib, chez des patientes ayant un cancer de l’ovaire sensible aux sels de platine.

Résumé

Le cancer de l'ovaire est le huitième cancer le plus répandu chez les femmes et son diagnostic s'établit généralement à un stade avancé. Dans 90 % des cas, ce sont les cellules épithéliales situées à la surface externe des ovaires qui sont touchées : on parle dans ce cas d’adénocarcinome. Le traitement des cancers de l’ovaire repose principalement sur la chirurgie, qui vise à supprimer la totalité de la tumeur et de ses éventuelles extensions en dehors des ovaires. Une chimiothérapie peut être nécessaire, soit avant la chirurgie pour réduire la taille de la tumeur et faciliter son extraction, soit après la chirurgie, pour la compléter et limiter les risques de récidive. Lorsqu’une chirurgie ne peut être envisagée à cause de l’étendue trop importante de la tumeur, la chimiothérapie est alors le traitement principal du cancer. Le carboplatine est une molécule qui se fixe à l’ADN et empêche sa réplication, ce qui conduit à la mort cellulaire des cellules cancéreuses. Le paclitaxel empêche la prolifération des cellules cancéreuses en bloquant la division cellulaire. Le niraparib est un traitement qui tue les cellules cancéreuses en bloquant une protéine impliquée dans la réparation de leur ADN. Le ganetespib empêche la prolifération des cellules tumorales en se fixant à des protéines des cellules tumorales. La gemcitabine est un traitement qui permet de bloquer la progression du cycle cellulaire, plus précisément lors de la synthèse de l’ADN, ce qui asphyxie les cellules tumorales. L’objectif de cette étude est de comparer l’efficacité et la trolédu ganetespib associé au carboplatine à 2 chimiothérapies standards suivi par le traitement de maintenance au niraparib seul ou associé au ganetespib chez des patientes ayant un cancer de l’ovaire sensible aux sels de platine. Les patientes sont réparties de façon aléatoire en 3 groupes : Les patients du 1er groupe (standard) recevront soit du carboplatine associé à de la gemcitabine, suivis par un traitement de maintenance par du niraparib en prise orale quotidienne, soit du carboplatine associé à du paclitaxel, suivi par la même traitement de maintenance par niraparib. Les patients du 2ème groupe (expérimental) recevront du ganetespib, associé à du carboplatine, suivi le traitement de maintenance par niraparib en prise orale quotidienne. Les patients du 3ème groupe (expérimental) recevront le même traitement que les patients du 2ème groupe, mais le ganestenib sera administré 1 fois par semaine, suivi par du niraparib en prise orale quotidienne comme traitement de maintenance. La chimiothérapie sera administrée jusqu’à 6 cures, le traitement de maintenance par gemcitabine est administré pendant une période de 9 mois maximum ou jusqu’à progression de la maladie et le traitement de maintenance par niraparib peut être administré jusqu’à progression de la maladie.

Population cible

• Type de cancer : thérapeutique
• Sexe : femmes
• Age : Supérieur ou égal à 18 ans.

Références de l'essai

• N°RECF : RECF3967
• EudraCT/ID-RCB : 2017-004058-40
• Liens d'intérêt : http://clinicaltrials.gov/show/NCT03783949

Caractéristiques de l'essai

• Type de l'essai : thérapeutique
• Essai avec tirage au sort : Oui
• Essai avec placebo : Non
• Phase : 2
• Etendue d'investigation : multicentrique - Monde

Contacts de l’essai

Détails plus scientifiques

Titre officiel de l’essai : A multicentre, open-label, three-arm randomised phase II trial assessing the safety and efficacy of the HSP90 inhibitor ganetespib in combination with carboplatin followed by maintenance treatment with niraparib versus ganetespib plus carboplatin followed by ganetespib and niraparib versus carboplatin in combination with standard chemotherapy followed by niraparib maintenance treatment in platinum-sensitive ovarian cancer patients.

Résumé à destination des professionnels : Il s’agit d’une étude de phase 2, randomisée, en groupes parallèles et multicentrique. Les patientes sont randomisées en 3 bras : - Bras A (bras standard) : les patients reçoivent * soit du carboplatine IV à J1 toutes les 3 semaines, associé à la gemcitabine IV à J1 et J8, toutes les 3 semaines, suivis par un traitement de maintenance par du niraparib PO tous les jours, * soit du carboplatine IV à J1 toutes les 3 semaines, associé à du paclitaxel IV à J1 toutes les 3 semaines, suivis par un traitement de maintenance par du niraparib PO tous les jours, - Bras B (1er bras expérimental) : les patients reçoivent du ganetespib IV à J1 toutes les 3 semaines, associé à du carboplatine IV à J1 toutes les 3 semaines, suivi un traitement de maintenance par du niraparib PO tous les jours. - Bras C (2eme bras expérimental) : les patients reçoivent le même traitement que le bras B mais le ganestenib sera administré en IV à J1, J8, J15 et J22, toutes les 4 semaines, associé à un traitement de maintenance par du niraparib PO tous les jours. La chimiothérapie est administrée jusqu’à 6 cures, le traitement de maintenance par gemcitabine est administré pendant une période de 9 mois maximum ou jusqu’à progression de la maladie et le traitement de maintenance par niraparib peut être administré jusqu’à progression de la maladie.

Objectif(s) principal(aux) : Evaluer la survie sans progression de la maladie.

Objectifs secondaires :

• Evaluer la survie sans progression de la maladie par groupe de traitement.
• Evaluer la survie après progression de la maladie.
• Évaluer le délai de mise en place d’un nouveau traitement.
• Évaluer le délai de mise en place d’un 2ème traitement.
• Evaluer les événements indésirables.
• Evaluer le taux de réponse objective.
• Evaluer la qualité de vie des patients.
• Evaluer la survie globale.

Critères d’inclusion :

• Femmes d’âge ≥ 18 ans.
• Cancer de l’ovaire épithélial indifférencié sensible aux sels de platine, séreux et endométrioïde de haut-grade, carcinosarcome ou cancer des trompes de Fallope ou cancer du péritoine primaire.
• Récidive après le dernier traitement de plus de 6 mois avec des sels de platine.
• Pathologie mesurable et évaluable selon les critères RECIST 1.1.
• Tissu de la tumeur primitive archivé, disponible pour analyse.
• Fonction hématologique : polynucléaires neutrophiles ≥ 1,5 10^9/L, plaquettes ≥ 100 x 10^9/L et hémoglobine ≥ 8,5 g/dL.
• Fonction de coagulation : INR ≤ 1,5 x LNS (entre 2 et 3 pour les patientes recevant des anticoagulants et TCA ≤ 1,5 x LNS (1,5à 2,5 x LNS pour les patientes recevant un traitement à l’héparine).
• Fonction hépatique : bilirubine sérique ≤ 1,5 LNS (≤ 2 LNS dans le cas de syndrome de Gilbert), bilirubine directe ≤ 1 x LNS, transaminases ≤ 2,5 x LNS (≤ 5x LNS dans le cas de métastase hépatique).
• Fonction rénale : clairance de la créatinine > 30 mL/min (formule de Cockcroft-Gault), protéinurie < 2 avec des bandelettes (si > 2 le dosage des protéines de 24h < 1g).
• Indice de performance ≤ 1 (OMS).
• Femme ménopausée : femme de plus de 45 ans n’ayant pas eu de règles depuis plus d’un an, femme en aménorrhée depuis plus de 2 ans sans antécédant d’hystérectomie et d’ovariectomie avec une valeur FSH indiquant une ménopause lors de l’évaluation de contrôle.
• Test de grossesse négatif et contraception efficace pour les femmes en âge de procréer pendant la durée de l’étude et pendant au moins 6 mois après la fin du traitement à l’étude.
• Consentir à ne pas donner de sang jusqu’à 90 jours après la dernière dose de l’étude.
• Consentement éclairé signé.

Critères de non inclusion :

• Tumeur de l’ovaire avec un faible risque de tumeur maligne.
• Antécédant de syndrome myélodysplasique ou de leucémie myéloïde aigue.
• Métastases cérébrales ou leptoméningées.
• Antécédent de diagnostic, détection ou traitement de tumeur maligne dans les 2 ans précédant l’initiation du traitement à l’étude à l’exception d’un carcinome des cellules basales ou squameuses de la peau et du cancer du col de l’utérus traité.
• Troubles gastrointestinaux cliniquement significatifs ou anormalité des voies digestives susceptible d’augmenter le risque de saignement et/ou de perforation.
• Neuropathie périphérique de grade > 2 (NCI, CTC-EA) dans les 4 semaines précédant la randomisation.
• Plaie ou fracture osseuse non guérie.
• Troubles médicaux non contrôlés, tumeur maligne systémique ou infection non contrôlée active. Ex : arythmie ventriculaire incontrôlée, infarctus du myocarde récent (dans les 90 jours), maladie pulmonaire obstructive chronique, trouble épileptique majeur non contrôlé, compression instable de la moelle épinière, syndrome de la veine cave supérieure ou tout trouble psychiatrique qui interdit l’obtention d’un consentement éclairé.
• Intervalle QTc > 470 ms lorsque 3 valeurs ECG consécutives sont moyennées.
• Antécédant de syndrome QT prolongé ou membre de la famille ayant un syndrome QT long.
• Insuffisance cardiaque congestive NYHA ≥ 3.
• Pathologie cardiaque significative : infarctus du myocarde dans les 6 derniers mois, angor instable, angioplastie coronarienne, fibrillation auriculaire, ou arythmie cardiaque.
• Accident vasculaire cérébral, ischémie cérébrale transitoire, hémorragie sous-arachnoïdienne dans les 6 mois précédant le début du traitement.
• Fraction d’éjection ventriculaire gauche (FEVG) définie par ECHO sous la LNI standard.
• Antécédant de troubles hémorragiques, patient ayant une condition pathologique à fort risque de saignement, coagulopathie, ou tumeur impliquant des vaisseaux principaux.
• Bloc atrioventriculaire de deuxième ou troisième degré.
• Tachycardie ventriculaire ou tachycardie supraventriculaire qui nécessite un traitement antiarythmique de classe Ia (e.g. sotalol, amiodarone, dofétilide). Tout autre traitement antiarythmique est autorisé.
• Radiothérapie du pelvis ou de l’abdomen ou toute radiothérapie ciblant plus de 20 % de la moelle osseuse dans les 2 semaines, ou toute radiothérapie dans la semaine précédant le premier jour d’entrée dans l’étude.
• Traitement journalier en cours ou récent par de l’aspirine (> 325 mg/jour).
• Traitement aux corticostéroïdes (dose > 10 mg/jour de méthylprednisolone) incluant corticostéroïdes inhalés.
• Vaccination dans les 30 jours précédents le 1er jour du traitement à l’étude.
• Participation en cours à une autre étude avec traitement expérimental dans les 28 jours précédant le début du traitement à l’étude.
• Intervention chirurgicale (biopsie ouverte ou lésion traumatique) dans les 4 semaines précédant la première dose de ganetespib ou intervention chirurgicale lourde prévue pendant le traitement à l’étude.
• Intervention chirurgicale mineure dans les 24 heures précédant le début du traitement à l’étude.
• Antécédents d’allergie ou d’hypersensibilité aux traitements à l’étude.
• Hypersensibilité à la substance active ou à tout excipient des produits expérimentaux.
• Incapacité à prendre un traitement par voie orale.
• Incapacité à se soumettre aux contraintes du protocole ou au suivi de l’étude.
• Toute condition médicale, psychiatrique ou anomalie de laboratoire pouvant empêcher la patiente de se conformer aux contraintes du protocole ou qui pourrait compromettre sa sécurité.
• Suivi impossible pour des raisons géographiques, familiales ou psychologiques.
• Patiente privée de liberté, ou qui a des liens avec le sponsor/CRO ou le site d’investigation ou l’investigateur.
• Femme enceinte ou en cours d’allaitement.

Critère(s) d’évaluation principal(aux) : Survie sans progression.