Etude F8394-201 : étude de phase 2, visant à évaluer l'efficacité et l'innocuité du FORE8394, chez des patients ayant un cancer présentant des altérations du gène BRAF.

Résumé

Les mutations du gène BRAF sont retrouvées dans 8 % des cancers, tous types de cancer confondus. On retrouve cette mutation avec une fréquence supérieure à 1 % dans plusieurs types de cancer fréquents, comme le mélanome cutané, le cancer de la thyroïde de type papillaire, le cancer colorectal et le cancer bronchique non à petites cellules (CBNPC), ainsi que dans plusieurs types de cancer plus rares, comme la leucémie à tricholeucocytes, des gliomes et des histiocytoses. Cette fréquente altération de BRAF en a fait une cible thérapeutique potentielle très attractive et plusieurs molécules ciblant la forme mutée de BRAF, BRAF V600E, ont été développées. L'objectif de cette étude est d'évaluer l'efficacité du plixorafenib chez des participants atteints de tumeurs solides localement avancées ou métastatiques, ou de tumeurs primaires du système nerveux central récurrentes ou progressives présentant des fusions BRAF, ou chez des participants atteints de tumeurs solides rares, de mélanome, de thyroïde ou de tumeurs primaires récurrentes du SNC présentant une mutation BRAF V600E. Cette étude sera menée sous la forme de quatre sous-protocoles ouverts dans le cadre d'un protocole principal. Les quatre sous-protocoles ouverts recruteront des patients indépendamment les uns des autres, en parallèle. Le sous-protocole D est une étude randomisée à deux volets. Les autres sous-protocoles sont à un seul volet. - Sous-protocole A : Les patients ayant des tumeurs solides non résécables, localement avancées ou métastatiques ou de tumeurs primaires du système nerveux central (SNC) hébergeant des fusions BRAF recevront du plixorafenib, qui sera augmenté selon la tolérance, en continu par cures de 3 semaines jusqu'à progression de la maladie, toxicité inacceptable ou autre raison de sevrage. - Sous-protocole B : Les patients ayant des tumeurs primaires récurrentes du SNC présentant des mutations BRAF V600E recevront du plixorafenib administrés avec du cobicistat une fois par jour, en continu par cures de 3 semaines jusqu'à progression de la maladie, toxicité inacceptable ou autre raison de sevrage. - Sous-protocole C : Les patients ayant des tumeurs solides avancées, rares, non liées au SNC et présentant des mutations BRAF V600E recevront du plixorafenib administrés avec du cobicistat une fois par jour, en continu par cures de 3 semaines jusqu'à progression de la maladie, toxicité inacceptable ou autre raison de sevrage. - Sous-protocole D : Les patients ayant un mélanome cutané muté BRAF V600E et un cancer de la thyroïde muté BRAF V600E (naïfs d’inhibiteur de MAPK) seront répartis de façon aléatoire dans l’un des deux groupes de traitement : - Groupe A : Les patients reçoivent du plixorafenib par voie PO - Groupe B : les patients reçoivent du cobicistat par voie PO

Population cible

• Type de cancer : thérapeutique
• Sexe : hommes et femmes
• Age : Supérieur ou égal à 10 ans.

Références de l'essai

• N°RECF : RECF-005312
• EudraCT/ID-RCB : 2022-000627-20
• Liens d'intérêt : https://www.clinicaltrials.gov/study/NCT05503797

Caractéristiques de l'essai

• Type de l'essai : thérapeutique
• Essai avec tirage au sort : Oui
• Essai avec placebo : Non
• Phase : 2
• Etendue d'investigation : multicentrique - Monde

Détails plus scientifiques

Titre officiel de l’essai : A Phase 2 Master Protocol to Assess the Efficacy and Safety of FORE8394, an Inhibitor of BRAF Class 1 and Class 2 Alterations, in Participants with Cancer Harboring BRAF Alterations.

Résumé à destination des professionnels : Il s'agit d'une étude de phase 2 visant à évoluer évaluer l'efficacité et l'innocuité du FORE8394, un inhibiteur des altérations de classe 1 et de classe 2 du gène BRAF, chez les participants atteints d'un cancer présentant des altérations du gène BRAF. Les quatre sous-protocoles ouverts recruteront des patients indépendamment les uns des autres, en parallèle. Le sous-protocole D est une étude randomisée à deux volets. Les autres sous-protocoles sont à un seul volet. - Sous-protocole A : Les patients ayant des tumeurs solides non résécables, localement avancées ou métastatiques ou de tumeurs primaires du système nerveux central (SNC) hébergeant des fusions BRAF reçoivent du plixorafenib, qui sera augmenté selon la tolérance, en continu par cures de 3 semaines jusqu'à progression de la maladie, toxicité inacceptable ou autre raison de sevrage. - Sous-protocole B : Les patients ayant des tumeurs primaires récurrentes du SNC présentant des mutations BRAF V600E reçoivent du plixorafenib administrés avec du cobicistat une fois par jour, en continu par cures de 3 semaines jusqu'à progression de la maladie, toxicité inacceptable ou autre raison de sevrage. - Sous-protocole C : Les patients ayant des tumeurs solides avancées, rares, non liées au SNC et présentant des mutations BRAF V600E reçoivent du plixorafenib administrés avec du cobicistat une fois par jour, en continu par cures de 3 semaines jusqu'à progression de la maladie, toxicité inacceptable ou autre raison de sevrage. - Sous-protocole D : Les patients ayant un mélanome cutané muté BRAF V600E et un cancer de la thyroïde muté BRAF V600E (naïfs d’inhibiteur de MAPK) sont randomisés dans l’un des deux bras de traitement : - Bras A : Les patients recevront du plixorafenib par voie PO - Bras B : les patients recevront du cobicistat par voie PO

Objectif(s) principal(aux) : Evaluer l'efficacité et l'innocuité du FORE8394.

Objectifs secondaires :

• Evaluer la durée de la réponse.
• Evaluer le taux de réponse objective et la durée de réponse selon le BICR et selon l'évaluation de l'investigateur.
• Evaluer le pourcentage de patients présentant une durée de réponse objective à 6 mois, 12 mois et 18 mois.
• Evaluer la survie sans progression selon BICR et selon l'évaluation de l'investigateur.
• Evaluer le pourcentage de patients présentant une survie sans progression à 6 mois, 12 mois et 18 mois.
• Evaluer la survie globale.
• Evaluer le taux de contrôle des maladies.
• Evaluer le nombre de participants ayant subi des effets indésirables liés au traitement.
• Evaluer les concentrations plasmatiques de Plixorafenib et des métabolites du plixorafenib.
• Sous protocole A : Evaluer durée de la réponse et taux de réponse objective au niveau du système nerveux central par BICR.

Critères d’inclusion :

• Sous-protocole A :
• Age ≥ 10 ans.
• Poids ≥ 30 kg.
• Diagnostic histologique d'une tumeur solide ou d'une tumeur primaire du système nerveux central.
• Documentation de la fusion du gène BRAF dans la tumeur et/ou le sang détectée par un test validé analytiquement par séquençage d'ADN ou séquençage d'ARN (transcriptome) au laboratoire CLIA ou équivalent CLIA ou au laboratoire central désigné par le sponsor.
• Disposer d'un échantillon de tissu archivé répondant aux exigences du protocole.
• Consentement à fournir des analyses avant l'examen initial pour évaluer le changement dans la trajectoire de la tumeur.
• A reçu tous les traitements standards disponibles, est intolérant aux traitements disponibles ou l’investigateur a déterminé que le traitement par traitement standard n’est pas approprié.
• Tous les événements indésirables liés aux thérapies antérieures (chimiothérapie, radiothérapie, chirurgie) doivent être résolus au grade 1 ou au niveau initial.
• Sous-protocole B :
• Diagnostic histologique d'une tumeur primaire du SNC, incluant, mais sans s'y limiter, les éléments suivants :
• - Adultes (≥ 18 ans) atteints d'un gliome de grade 1 à 4 ou d'une tumeur glioneuronale OU patients pédiatriques (10 à 17 ans) atteints d'un gliome ou d'une tumeur glioneuronale de grade 3 ou 4, y compris ceux ayant reçu un diagnostic antérieur confirmé histologiquement de gliome de bas grade ou de tumeur glioneuronale et présentant désormais des résultats radiographiques ou histopathologiques compatibles avec une tumeur primaire du SNC de grade 3 ou 4 de l'OMS.
• Les patients doivent avoir une maladie non résécable, localement avancée ou métastatique qui :
• - A subi un traitement antérieur par radiothérapie et/ou chimiothérapie de première intention ou radiochimiothérapie concomitante OU
• - Est intolérant aux thérapies disponibles. OU
• - L’investigateur a déterminé que le traitement par thérapie standard n’est pas approprié.
• Mutation BRAF V600E documentée dans la tumeur et/ou le sang détectée par un test analytiquement validé au CLIA ou dans un laboratoire équivalent au CLIA approuvé par le sponsor ou par un test central désigné par le sponsor.
• Un échantillon de tissu archivé répondant aux exigences du protocole ou une biopsie fraîche est nécessaire si l'échantillon archivé n'est pas disponible pour un test de confirmation rétrospectif.
• Maladie mesurable basée sur des critères de réponse spécifiés, tels que déterminés par le BICR radiographique.
• Tous les événements indésirables liés aux thérapies antérieures doivent être résolus au grade 1 ou au niveau initial.
• Les participants qui reçoivent un traitement aux corticostéroïdes doivent recevoir une dose stable ou décroissante de ≤ 8 mg/jour de dexaméthasone ou un traitement aux corticostéroïdes équivalent pendant 7 jours avant la première dose des traitements de l'étude.
• Sous-protocole C :
• Diagnostic histologique d'une tumeur solide rare mutée BRAF V600E, non résécable, localement avancée ou métastatique.
• Mutation BRAF V600E documentée dans la tumeur et/ou le sang détectée par un test analytiquement validé au CLIA ou dans un laboratoire équivalent au CLIA approuvé par le sponsor ou par un test central désigné par le sponsor.
• Disposer d'un échantillon de tissu archivé répondant aux exigences du protocole.
• Consentement à fournir des analyses avant l'examen initial pour évaluer le changement dans la trajectoire de la tumeur.
• A reçu tous les traitements standards disponibles, est intolérant aux traitements disponibles ou l’investigateur a déterminé que le traitement par traitement standard n’est pas approprié.
• Tous les événements indésirables liés aux thérapies antérieures doivent être résolus au grade 1 ou au niveau initial.
• Sous-protocole D :
• Diagnostic histologique d'un mélanome métastatique ou d'un cancer de la thyroïde porteur d'une mutation BRAF V600E.
• Consentement à fournir une biopsie tumorale.
• Tous les événements indésirables liés aux thérapies antérieures (chimiothérapie, radiothérapie, chirurgie) doivent être résolus au grade 1 ou au niveau initial.
• Consentement éclairé signé.

Critères de non inclusion :

• Sous-protocole A :
• Participants présentant une altération concomitante connue du gène NF1 et/ou des mutations liées au gène RAS.
• Participants présentant des signes de mutations sous-clonales ou d’hétérogénéité indiquant un effet de traitement antérieur plutôt qu’une mutation motrice.
• Traitement antérieur avec des inhibiteurs de MAPK actifs pour les altérations BRAF de classe 2 pour une maladie avancée non résécable ou métastatique.
• Malignité avec mutation(s) activatrice(s) du gène RAS concomitante(s) à tout moment.
• Maladie intercurrente non contrôlée qui limiterait le respect des exigences de l’étude.
• Participation actuelle ou prévue à une étude sur un agent ou un dispositif expérimental.
• Altération de la fonction gastro-intestinale ou une maladie gastro-intestinale pouvant altérer de manière significative l’absorption du plixorafenib ou du cobicistat par voie orale.
• Agents connus pour être de puissants inducteurs ou inhibiteurs du CYP3A4 reçus dans les 7 jours suivant le jour 1 du cycle 1 ou prévus pendant la participation.
• Sous-protocole B :
• Traitement antérieur par inhibiteur(s) de BRAF, ERK et/ou MEK.
• Altérations génétiques connues ou suspectées liées à la neurofibromatose-1 (NF-1) et/ou à Ras.
• Maladie intercurrente non contrôlée qui limiterait le respect des exigences de l’étude.
• Infection active nécessitant un traitement systémique.
• Participation actuelle ou prévue à une étude sur un agent ou un dispositif expérimental.
• Avoir une altération de la fonction gastro-intestinale ou une maladie gastro-intestinale pouvant altérer de manière significative l’absorption du plixorafenib ou du cobicistat par voie orale.
• Modifications de grade ≥ 2 de l'AST, de l'ALT, de la gamma-glutamyl transaminase (GGT) ou de la bilirubine attribuées à un traitement antérieur par inhibiteur du point de contrôle même si résolues.
• Agents connus comme étant de puissants inducteurs ou inhibiteurs du CYP3A4 ou agents contre-indiqués avec le cobicistat reçus dans les 7 jours suivant le jour 1 du cycle 1 ou prévus pendant la participation.
• Sous-protocole C :
• Diagnostic d'adénocarcinome colorectal ou d'adénocarcinome canalaire pancréatique.
• Métastases du SNC.
• Traitement antérieur par inhibiteur(s) de BRAF, ERK et/ou MEK.
• Altérations génétiques connues ou suspectées liées à la neurofibromatose-1 (NF-1) et/ou au RAS.
• Maladie intercurrente non contrôlée qui limiterait le respect des exigences de l’étude.
• Infection active nécessitant un traitement systémique.
• Participation actuelle ou prévue à une étude sur un agent ou un dispositif expérimental.
• Avoir une altération de la fonction gastro-intestinale ou une maladie gastro-intestinale pouvant altérer de manière significative l’absorption du plixorafenib ou du cobicistat par voie orale.
• Modifications de grade ≥ 2 de l'AST, de l'ALT, de la gamma-glutamyl transaminase (GGT) ou de la bilirubine attribuées à un traitement antérieur par inhibiteur du point de contrôle même si résolues.
• Agents connus pour être de puissants inducteurs ou inhibiteurs du CYP3A4 ou agents contre-indiqués avec le cobicistat reçus dans les 7 jours suivant le jour 1 du cycle 1 ou prévus pendant la participation.
• Sous-protocole D :
• Altérations génétiques connues ou suspectées liées à la neurofibromatose-1 (NF-1) et/ou au RAS.
• Métastases du SNC.
• Maladie intercurrente non contrôlée qui limiterait le respect des exigences de l’étude.
• Infection active nécessitant un traitement systémique.
• Participation actuelle ou prévue à une étude sur un agent ou un dispositif expérimental.
• Avoir une altération de la fonction gastro-intestinale ou une maladie gastro-intestinale pouvant altérer de manière significative l’absorption du plixorafenib ou du cobicistat par voie orale.
• Modifications de grade ≥ 2 de l'AST, de l'ALT, de la gamma-glutamyl transaminase (GGT) ou de la bilirubine attribuées à un traitement antérieur par inhibiteur du point de contrôle même si résolues.
• Agents connus pour être de puissants inducteurs ou inhibiteurs du CYP3A4 ou agents contre-indiqués avec le cobicistat reçus dans les 7 jours suivant le jour 1 du cycle 1 ou prévus pendant la participation.

Critère(s) d’évaluation principal(aux) : Taux de réponse objective (ORR) (sous-protocoles A, B et C) et Pharmacocinétique (sous-protocole D).