Etude FHD-609-C-001 : étude de phase 1 d'escalade et d'extension de dose évaluant le FHD-609 chez des patients ayant un sarcome synovial avancé ou une tumeur SMARCB1-déficiente avancée.

Résumé

Le sarcome synovial (SS) est une tumeur rare et agressive des tissus mous représentant 7 à 8% des sarcomes malins chez l'homme. Le traitement optimal n'est pas encore défini. L'objectif de cette étude est en premier lieu de déterminer la sécurité et la tolérance du FHD-609 administré en monothérapie par voie intraveineuse chez des patients atteints d’un sarcome synovial (SS) avancé ou d'une tumeur SMARCB1-déficiente avancée.<p><br></p>&nbsp;<p><br></p>L’étude est en deux parties, tout d'abords la première partie est une phase d’escalade de dose durant laquelle les patients recevront le FHD-609 deux fois par semaine aux J1, J4, J8, J11, J15, J18, J22 et J25 par cure de 4 semaines. Plusieurs groupes successifs de patients recevront des doses croissantes afin de définir la dose appropriée et tolérée.<p><br></p>&nbsp;<p><br></p>Dans la seconde partie de l’étude, la phase d’extension de dose, les patients recevront la dose de FHD-609 définie dans la première partie, selon le même schéma de traitement, c’est-à-dire deux fois par semaine par cure de 4 semaines.<p><br></p>Dans cette partie les patients seront répartis en trois groupes selon certains critères, notamment leur type de cancer.<p><br></p>Après l’arrêt du traitement de l’étude ou la progression documentée de la maladie (en fonction de l’évènement qui se produit en dernier), le patient sera contacté par téléphone environ tous les 3 mois pour évaluer le statut de survie et noter si un autre traitement anticancéreux a été reçu par la suite, pendant 2 ans maximum.

Population cible

• Type de cancer : thérapeutique
• Sexe : hommes et femmes
• Age : Supérieur ou égal à 16 ans.

Références de l'essai

• N°RECF : RECF-004779
• EudraCT/ID-RCB : 2021-001488-25
• Liens d'intérêt : https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04965753

Caractéristiques de l'essai

• Type de l'essai : thérapeutique
• Essai avec tirage au sort : Non
• Essai avec placebo : Non
• Phase : 1
• Etendue d'investigation : multicentrique - Monde

Détails plus scientifiques

Titre officiel de l’essai : Étude multicentrique de phase 1, en ouvert, d’escalade de dose et d’extension, visant à évaluer la sécurité, la tolérance, la pharmacocinétique, la pharmacodynamique et l’activité clinique du FHD-609 administré par voie intraveineuse à des patients atteints d’un sarcome synovial avancé ou d’une tumeur SMARCB1-déficiente avancée.

Résumé à destination des professionnels : Il s'agit d’une étude de phase 1 par titrage accéléré. <p><br></p>La phase d’escalade de dose se déroulera en 2 parties : la Partie I inclura des cohortes à un patient (n = 1) pour tester les 3 premiers niveaux de dose maximum. Une fois que les 3 premiers niveaux de dose auront été évalués ou que l’un (ou plusieurs) des critères de transition de l'étude aura été satisfait, la phase d’escalade de dose passera à la Partie II, qui comprendra des cohortes de 3 patients selon un plan « 3 + 3 ». <p><br></p>Le schéma posologique étudié sera de deux fois par semaine (J1, J4, J8, J11, J15, J18, J22, J25) par cycle de 4 semaines (28 jours). <p><br></p>Si un schéma posologique d’administration hebdomadaire est étudié durant cet essai, les doses du FHD-609 seront administrées à J1, J8, J15 et J22 de chaque cycle. <p><br></p>L'augmentation de dose d'une cohorte d'escalade de dose à la suivante ne devra jamais dépasser 100 %. <p><br></p>Une fois que la/les doses recommandées pour la phase II et/ou la dose maximale tolérée ainsi que le schéma posologique de la phase d’escalade de dose de l’étude auront été établis, la phase d'extension de dose débutera afin de confirmer la sécurité, la pharmacocinétique/dynamique et l’activité clinique de la/des dose(s) et du/des schéma(s) posologique(s) retenus selon les bras suivants : <p><br></p>Bras 1: les patients avec un diagnostic de SS avancé qui répondent à toutes les mêmes exigences énoncées dans les critères d'inclusion et d'exclusion de la phase d'escalade de dose de cette étude.<p><br></p>Bras 2: France non concernée. <p><br></p>Bras 3 : les patients avec un diagnostic de tumeur SMARCB1-déficiente avancée qui répondent à toutes les mêmes exigences énoncées dans les critères d’inclusion et d’exclusion de la phase d’escalade de dose de cette étude. <p><br></p>Les patients seront revus à J28 après la fin de traitement.<p><br></p>Après l’arrêt du traitement de l’étude ou la progression documentée de la maladie (en fonction de l’évènement qui se produit en dernier), le patient sera contacté par téléphone environ tous les 3 mois pour évaluer le statut de survie et noter si un autre traitement anticancéreux a été reçu par la suite, pendant 2 ans maximum.

Objectif(s) principal(aux) : Déterminer la sécurité et la tolérance du FHD-609. Identifier la dose maximale tolérée et/ou la/les dose(s) recommandée(s) pour la Phase II (DRP2) du FHD-609.

Objectifs secondaires :

• Établir le profil pharmacocinétique du FHD-609 dans le plasma lorsqu’il est administré en monothérapie par voie intraveineuse.
• Caractériser l’activité clinique préliminaire associée au FHD-609 selon la version 1.1 des critères d’évaluation de la réponse pour les tumeurs solides (Response Evaluation Criteria In Solid Tumors ou critères RECIST).
• Établir le profil pharmacocinétique du FHD-609 dans le sang et l’urine lorsqu’il est administré en monothérapie par voie intraveineuse.
• Explorer la pharmacocinétique de l’énantiomère inactif du FHD-609 dans le plasma.
• Caractériser les effets pharmacodynamiques du FHD-609 dans les tissus tumoraux et sanguins.
• Étudier le lien entre la pharmacocinétique ou la dose du FHD-609 et la pharmacodynamie ainsi que d’autres marqueurs en aval dans la tumeur et le sang, l’activité clinique et la sécurité.
• Explorer les biomarqueurs tumoraux prédictifs potentiels de la réponse/résistance et l’effet en aval du FHD-609 sur la tumeur et la biologie des cellules immunitaires.
• Évaluer tout effet potentiel du FHD-609 sur l’intervalle QT corrigé par l’analyse de l’intervalle en fonction de la concentration.

Critères d’inclusion :

• Âge ≥ 18 ans ou ≥ 16 ans.
• Poids corporel minimum de 50 kg.
• Diagnostic de sarcome synovial (signes de réarrangement des gènes SS18-SSX et/ou diagnostic pathologique confirmé) ou de tumeur SMARCB1-déficiente (tumeur solide caractérisée par une perte d'expression de SMARCB1 traitée antérieurement ou non, ou autres tumeurs solides avec perte d'expression de SMARCB1 avec approbation du promoteur traités antérieurement)..
• Maladie avancée : métastatique ou locale (primaire ou récidivante) et non résécable (accord promoteur).
• Pathologie mesurable selon les critères RECIST v1.1. Les lésions mesurables ne peuvent pas avoir été traitées localement ou par rayons, sauf si les lésions ont progressé à la suite du traitement, et aucun traitement local ou aux rayons ne doit être prévu sur les lésions mesurables.
• Disposition et capacité à respecter le calendrier des visites et le schéma thérapeutique de l'étude.
• Disposition à passer toutes les procédures de l’étude.
• Espérance de vie ≥ 3 mois. Pour les patients du bras 2 (phase d'extension de dose), espérance de vie ≥ 2 mois.
• Accès veineux adéquat.
• Fonction cardiaque adéquate : FEVG ≥ 50% par échographie, intervalle QTcF < 470 msec pour les femmes et < 450 msec pour les hommes.
• Fonction hépatique adéquate : Bilirubine sérique totale ≤ 1,5 x LNS (≤ 3,0 × LNS pour les patients atteints du syndrome de Gilbert), transaminases ≤ 3,0 × LNS (≤ 5,0 × LNS en cas de présence de métastases hépatiques), Phosphatases alcalines ≤ 3,0 × LNS (≤ 5,0 × LNS en cas de présence de métastases hépatiques et/ou de trouble osseux établi), aucune thrombose connue de la veine porte.
• Fonction rénale adéquate : Taux de filtration glomérulaire ≥ 50 ml/min.
• Fonction hématologique adéquate : hémoglobine ≥ 10 g/dl, leucocytes ≥ 2,0 × 10^9/l, polynucléaires neutrophiles ≥ 1,0 × 10^9/l, plaquettes > 100 10^9/l.
• Fonction de coagulation adéquate : Rapport normalisé international ≤ 1,5 ou temps de prothrombine ≤ 1,5 × LNS, et temps de thromboplastine partiel ≤ 1,5 × LNS en l’absence de traitement anticoagulant.
• Traitements et interventions chirurgicales antérieures : Au moins 3 semaines ou 5 demi-vies, selon la durée la plus courte, doivent s’être écoulées depuis l’administration de la dernière dose de tout traitement anticancéreux antérieur, récupération de tout effet cliniquement pertinent d’une intervention chirurgicale majeure, coelioscopie ou lésion traumatique significative, état de santé revenu à sa valeur pré radiothérapie ou estimé suffisant par l'investigateur pour les patients ayant reçu une radiothérapie dans les 2 semaines précédant le début d'étude.
• Toxicité cliniquement significative liée au traitement antérieur de grade ≤ 1 (selon NCI CTCAE) environ 14 jours avant le début d'étude (sauf alopécie grade 2, toxicités grade 2 considérées stables et/ou irréversibles et autres toxicités bien contrôlées/stables)..
• Pour les femmes : ménopause ou stérilité permanente ou non enceinte/allaitante acceptant d'utiliser une méthode contraceptive hautement efficace.
• Pour les hommes : vasectomie documentée ou, s’ils sont sexuellement actifs, acceptant d’utiliser une méthode contraceptive hautement efficace avec leur partenaire de sexe féminin en âge de procréer de la sélection à 97 jours après la dernière dose du médicament à l'étude.
• Consentement éclairé signé.

Critères de non inclusion :

• Autre tumeur maligne susceptible de fausser le diagnostic et/ou le traitement du SS et/ou de la tumeur SMARCB1-déficiente et/ou l’interprétation des résultats.
• Infection active grave nécessitant un traitement systémique. Le patient pourra être admis à l’issue de tout traitement antibiotique et/ou antifongique requis, et/ou une fois que l’infection est considérée comme contrôlée.
• Infection active par le VHB ou VHC, sérologie VIH positive ou pathologie liée au SIDA.
• Antécédents familiaux de décès soudain d'origine cardiaque avant l'âge de 50 ans.
• Déséquilibres électrolytiques cliniquement significatifs (hypokaliémie, hypomagnésémie, hypocalcémie).
• Bradycardie cliniquement significative (< 50 battements par minute).
• Antécédents d’événements neurologiques aigus (p. ex. hémorragie intracrânienne ou sousarachnoïdienne, AVC, traumatisme intracrânien) dans les 6 mois précédant le début de l’étude.
• Pathologie non contrôlée et/ou trouble psychiatrique/difficultés sociales concomitants qui, de l’avis de l’investigateur, sont susceptibles d’entraîner des risques de sécurité inacceptables ou de compromettre l’adhésion au protocole : patients privés de liberté, personnes suivant un traitement psychiatrique et les personnes étant admises dans un établissement de santé ou de services sociaux, patients visés par une mesure de protection juridique ou inaptes à exprimer un consentement.
• Patient nécessitant des doses cliniquement significatives ou croissantes d’un traitement systémique par stéroïdes contre une pathologie aiguë (des doses stables contre une maladie ou des symptômes chroniques contrôlés sont autorisées) ou par d’autres immunosuppresseurs systémiques.
• Métastases du SNC connues actives ou non stables pendant environ 2 mois après l'intervention la plus récente ciblant le SNC et/ou une maladie leptoméningée.
• Hypersensibilité connue à l’un des composants du FHD-609.
• Exposition préalable à un agent de dégradation de la protéine 9 à bromodomaines.
• Participation à toute autre étude clinique.

Critère(s) d’évaluation principal(aux) : Evénements indésirables (EI), y compris les toxicités limitant la dose (TLD), EIG et EI entraînant l'arrêt du traitement ; paramètres biologiques de sécurité ; résultats des examens cliniques ; ECG ; échographie ou autre procédé pour établir la FEVG ; signes vitaux ; et score ECOG.