Étude FIDES-02 : étude de phase 1b-2, évaluant le dérazantinib et l'atézolizumab, chez des patients ayant un cancer urothélial exprimant une activation des altérations moléculaires de FGFR.

Résumé

Le carcinome urothélial est le type le plus fréquent de cancer de la vessie, il représente plus de 90% de tous les cancers de la vessie. Il peut subvenir dans n’importe quelle partie de l’appareil urinaire (le bassinet du rein, l’uretère, la vessie ou l’urètre). Ce cancer peut être non invasif, affectant uniquement le revêtement de la vessie, ou invasif, s’il envahit d’autres couches de la paroi de la vessie. Lors du diagnostic, 40 à 50% des patients ont une tumeur invasive. Pour le cancer de la vessie avancé ou métastatique il peut être proposé une immunothérapie comme deuxième ligne de traitement après une première ligne de chimiothérapie. Le dérazantinib (ARQ 087) est un inhibiteur pan-FGFR compétitif ATP, ayant une forte activité contre les kinases FGFR2, FGFR1 et FGFR3. Le dérazantinib agit par une puissante inhibition de la croissance tumorale dans les modèles activés par la voie FGFR. L’atézolizumab est un anticorps qui agit en bloquant une protéine qui empêche le système immunitaire de travailler correctement et d’attaquer les cellules tumorales. Il aide le système immunitaire à les trouver et les détruire. L’objectif de cette étude est d’évaluer le dérazantinib et l'atézolizumab chez des patients ayant un cancer urothélial exprimant une activation des aberrations moléculaires de FGFR. Cette étude comportera 4 sous-études et les patients seront répartis en fonction de leur pathologie. Lors de la sous-étude 1, les patients recevront du dérazantinib en monothérapie. Lors de la sous-étude 2, la dose de dérazantinib recommandée établie sera administrée dans les cohortes 3b et 4b. Lors de la sous-étude 3 : Les patients seront répartis en 2 cohortes. - Les patients de la cohorte 3a : les patients recevront du dérazantinib en monothérapie. - Les patients de la cohorte 3b : les patients recevront du dérazantinib en association avec de l’atézolizumab. Le dérazantinib sera administré à la dose recommandée établie dans la sous-étude 2. Lors de la sous-étude 4 : Les patients sont répartis en 2 cohortes. - Les patients de la cohorte 4a : les patients recevront du dérazantinib en monothérapie. - Les patients de la cohorte 4b : les patients recevront du dérazantinib en association avec de l’atézolizumab. Le dérazantinib sera administré à la dose recommandée établie dans la sous-étude 2. Le dérazantinib sera administré par voie orale quotidiennement. L’atézolizumab sera administré par voie intraveineuse toutes les 3 semaines. Les patients seront suivis au 7ème, 28ème et 90ème jours après la fin du traitement puis tous les 3 mois. Les examens comprendront notamment des évaluations cliniques et ophtalmologiques. Des biopsies tumorales et liquides seront réalisées avant l’entrée dans l’étude et pendant la période de suivi. Des évaluations par IRM/scanner après les biopsies devront être réalisées avant l’entrée dans l’étude et pendant le suivi.

Population cible

• Type de cancer : thérapeutique
• Sexe : hommes et femmes
• Age : Supérieur ou égal à 18 ans.

Références de l'essai

• N°RECF : RECF4112
• EudraCT/ID-RCB : 2019-000359-15
• Liens d'intérêt : http://clinicaltrials.gov/show/NCT04045613

Caractéristiques de l'essai

• Type de l'essai : thérapeutique
• Essai avec tirage au sort : Oui
• Essai avec placebo : Non
• Phase : 1-2
• Etendue d'investigation : multicentrique - Monde

Contacts de l’essai

Détails plus scientifiques

Titre officiel de l’essai : Étude de phase Ib/II en ouvert, à plusieurs cohortes, évaluant le dérazantinib et l'atézolizumab chez des patients présentant un cancer urothélial exprimant une activation des altérations moléculaires de FGFR (FIDES-02).

Résumé à destination des professionnels : Il s’agit d’une étude de phase 1b-2, en groupes parallèles et multicentrique. Cette étude comporte 4 sous-études et les patients sont répartis en fonction de la pathologie. 1 - Sous-étude 1 : les patients reçoivent du dérazantinib en monothérapie. 2 - Sous-étude 2 : la dose initiale de dérazantinib administré est de 200 mg afin de déterminer son profil de tolérance en association avec l’atézolizumab. La dose de dérazantinib recommandée établie sera administrée dans les cohortes 3b et 4b. 3 - Sous-étude 3 : Les patients sont répartis en 2 cohortes : - Cohorte 3a : les patients reçoivent du dérazantinib en monothérapie. - Cohorte 3b : les patients reçoivent du dérazantinib en association avec de l’atézolizumab. Le dérazantinib est administré à la dose recommandée établie dans la sous-étude 2. 4 - Sous-étude 4 : les patients sont répartis en 2 cohortes : - Cohorte 4a : les patients reçoivent du dérazantinib en monothérapie. - Cohorte 4b : les patients reçoivent du dérazantinib en association avec de l’atézolizumab. Le dérazantinib est administré à la dose recommandée établie dans la sous-étude 2. Le dérazantinib est administré PO quotidiennement. L’atézolizumab est administré en IV toutes les 3 semaines. Les patients sont suivis à J7, J28 et J90 après la fin du traitement puis tous les 3 mois. Les examens comprennent notamment des évaluations cliniques et ophtalmologiques. Des biopsies tumorales et liquides sont réalisées avant l’entrée dans l’étude et pendant la période de suivi. Des évaluations par IRM/scanner après les biopsies doivent être réalisées avant l’entrée dans l’étude et pendant le suivi.

Objectif(s) principal(aux) : - Sous-études 1, 3 et 4 : évaluer le taux de réponse objective. - Sous-étude 2 : déterminer la dose recommandée pour la phase 2 de dérazantinib en association avec l’atézolizumab.

Objectifs secondaires :

• Evaluer l’efficacité des médicaments à l’étude
• Evaluer la sécurité et la tolérance des médicaments à l’étude.
• Sous-études 1, 3 et 4 : évaluer les changements et les différences minimales importantes de la qualité de vie (HR-QoL) et de la réponse aux symptômes depuis l’entrée dans l’étude (Questionnaires EORTC QLQ C30, FACT-Bl et EQ-5D (5L)) et par l’échelle visuelle analogique (EVA).
• Sous-étude 2 : définir le profil pharmacocinétique du dérazantinib en association avec l’atézolizumab.

Critères d’inclusion :

• Âge ≥ 18 ans.
• Maladie au stade IV récidivante ou progressive, ou maladie récidivante ou progressive non résécable.
• Maladie quantifiable d’après l’investigateur sur base des critères RECIST v1.1.
• Indice de performance ≤ 2 (OMS).
• Sous-études 1, 3 et 4 : carcinome de cellules transitionnelles de l’urothélium des voies urinaires inférieures ou supérieures confirmé par analyse histologique ; Statut positif moléculaire tumoral FGFR1-3, obtenu à partir d’un dosage sur plasma ou sur tissu, en utilisant des protocoles moléculaires standards5 approuvés par le CPP, le CLIA (Clinical Laboratory Improvement Amendments) ou un autre organisme similaire, ou, le cas échéant, en utilisant des kits approuvés par la FDA des États-Unis. Pour l'inclusion de patients dans l'UE, les tests doivent être entièrement marqués CE ou marqués CE pour leur performance analytique ; les tests fabriqués par des établissements de santé et utilisés uniquement sur leurs propres patients sont exemptés des exigences du règlement sur les dispositifs médicaux et ne doivent pas obligatoirement porter le marquage CE.
• Sous-étude 1 : patient dont le cancer urothélial métastatique (Cum) exprime des AG de FGFR1-3, dont la maladie a progressé malgré au moins une chimiothérapie traditionnelle et/ou un traitement par blocage des points de contrôle immunitaires, et qui n’ont pas reçu de traitement par inhibiteurs de FGFR antérieur.
• Sous-étude 2 : patient présentant une tumeur solide à un état avancé et ayant reçu un traitement antérieur (y compris par inhibiteurs de FGFR), et qui ne disposent d’aucune autre option thérapeutique standard (par endossement multidisciplinaire d’un comité de conseil sur la tumeur).
• Sous-étude 3 : patient non traitable par cisplatine en première ligne, dont le CUm exprime des AG de FGFR1-3, avec une expression < 5% de PD-L1 (taux faible de PD-L1).
• Sous-étude 4 : patient avec un CUm réfractaire au traitement par inhibiteurs de FGFR et exprimant des AG de FGFR1-3, dont la maladie a progressé malgré au moins un traitement par chimiothérapie traditionnelle et un traitement par blocage des points de contrôle immunitaires, et qui ont reçu précédemment un traitement par inhibiteurs de FGFR (dérazantinib exclus). Les patients évalués dont la maladie a progressé à la suite d’un traitement antérieur par inhibiteurs de FGFR doivent avoir reçu ce traitement pendant au moins 12 semaines et effectué au moins une évaluation par imagerie pendant le traitement.
• Groupe ECT : patient dont le cancer peut faire l’objet de biopsies répétées en toute sécurité.
• Fonctionnement correct des organes sur base des valeurs relevées par le laboratoire central lors de la visite de sélection.
• Les hommes et femmes en âge de procréer doivent accepter de s’abstenir de concevoir pendant l’étude, et cela pendant au moins les 5 mois suivant la dernière dose de chacun des médicaments expérimentaux.
• Consentement éclairé signé.

Critères de non inclusion :

• Tuberculose active.
• Trouble confirmé concomitant de la rétine ou de la cornée, comprenant notamment : kératopathie bulleuse ou en bandelette, kératoconjonctivite, abrasion, ulcération/inflammation cornéenne, confirmée sur examen ophtalmologique.
• Antécédents de troubles cardiaques significatifs sur le plan clinique, y compris infarctus du myocarde ou insuffisance cardiaque congestive NYHA ≥ 2, dans les 6 mois précédant la première administration du médicament à l’étude, et/ou anomalies concomitantes et significatives sur le plan clinique à l’électrocardiogramme (ECG) lors de la visite de sélection, comprenant un intervalle QTcF > 450 ms chez les hommes ou > 460 ms chez les femmes.
• Antécédents de traitement anticancéreux antérieur à intervalles spécifiques
• Absence de rétablissement 4 semaines après une intervention chirurgicale importante, ou chirurgie majeure non urgente programmée pendant la durée prévue de l’étude.
• Toute toxicité de grade ≥ 2 non résolue et significative sur le plan clinique selon les critères CTCAE, à l’exception de l’alopécie, d’une neuropathie de grade 2 selon les critères CTCAE liée à un traitement à base de platine et/ou d’une anémie de grade 2 selon les critères CTCAE résultant d’un traitement antitumoral précédent et/ou de procédures/interventions chirurgicales/médicales antérieures.
• Sérologie VIH, VHB ou VHC positive.
• Femme enceinte ou en cours d’allaitement.
• Pour les patients de la sous-étude 1, 3 ou 4 : Métastases connues au niveau du SNC. Les patients atteints de métastases et de tumeurs du SNC sont éligibles à la sous-étude 2.
• Sous-étude 3 : Antécédents de traitement antérieur par anticorps thérapeutique anti-PD-1 ou anti-PD-L1 ou par agents ciblant des voies spécifiques.
• Sous-étude 4 : Antécédents de traitement antérieur par inhibiteurs de FGFR associés à un anticorps thérapeutique anti-PD-1 ou anti-PD-L1 ou par agents ciblant des voies spécifiques.

Critère(s) d’évaluation principal(aux) : - Sous-études 1, 3 et 4 : taux de réponse objective. - Sous-étude 2 : dose recommandée pour la phase 2.