Étude FREEDOM2 : étude de phase 3 randomisée évaluant l'efficacité et la sécurité du fédratinib par rapport à la meilleure thérapie disponible (MTD) chez des patients ayant une myélofibrose primaire (PMF) à risque intermédiaire ou élevé selon les critères DIPSS (Dynamic International Prognostic Scoring System), une myélofibrose consécutive à une polycythémie vraie (MF post-PV) ou une myélofibrose de thrombocythémie post-essentielle (post-ET MF) et précédemment traités par ruxolitinib.

Mis à jour le

Type(s) de cancer(s) :

  • Myélofibrose primaire (PMF) à risque intermédiaire ou élevé selon les critères DIPSS (Dynamic International Prognostic Scoring System).
  • Myélofibrose consécutive à une polycythémie vraie (MF post-PV)
  • Myélofibrose de thrombocythémie post-essentielle.

Spécialité(s) :

  • Thérapies Ciblées

Sexe :

hommes et femmes

Catégorie âge :

Supérieur ou égal à 18 ans.

Promoteur :

Celgene

Etat de l'essai :

clos aux inclusions

Avancement de l'essai :

Ouverture prévue le : -
Ouverture effective le : 29/09/2019
Fin d'inclusion prévue le : 24/11/2021
Fin d'inclusion effective le : -
Dernière inclusion le : -
Nombre d'inclusions prévues:
France: -
Tous pays: 192
Nombre d'inclusions faites :
France: -
Tous pays: -
Nombre de centre prévus :
France: -
Tous pays: -

Résumé

La myélofibrose est une pathologie dans laquelle du tissu fibreux remplace progressivement les cellules souches sanguines de la moelle osseuse, ce qui provoque la formation de globules rouges de forme anormale, d’une anémie et d’une augmentation du volume de la rate. La myélofibrose peut se développer seule (myélofibrose primitive ou idiopathique) ou accompagner d’autres troubles sanguins (myélofibrose secondaire). Dans la moelle osseuse normale, des cellules appelées fibroblastes fabriquent un tissu fibreux (tissu conjonctif) qui contient les cellules produisant les cellules sanguines. Dans la myélofibrose, les fibroblastes et d’autres cellules comme les monocytes produisent trop de tissus fibreux ou produisent un excès de molécules chimiques qui stimulent la formation de tissus fibreux. Le tissu fibreux en s’accumulant exclut les cellules produisant les cellules sanguines. En conséquence, la production de globules rouges diminue, très peu sont libérés dans la circulation sanguine et une anémie se développe et s’aggrave progressivement. De plus, un bon nombre de ces globules rouges sont immatures ou anormaux. Un certain nombre de globules blancs et de plaquettes immatures peuvent également être présents dans le sang. À mesure que la myélofibrose évolue, le nombre des globules blancs peut être augmenté ou diminué mais le nombre de plaquettes est en général diminué. La myélofibrose est rare. Elle survient le plus souvent chez des personnes âgées de 50 à 70 ans, principalement des hommes. Le fédratinib (Inrebic®) est un inhibiteur semi-sélectif compétitif de la Janus kinase 2 (JAK-2) et induit également une activité significativement moindre contre d'autres tyrosine kinases. L'activation anormale de JAK2 est associée à des néoplasmes myéloprolifératifs (NPP), y compris la myélofibrose et la polycythémie. Le fédratinib permet de bloquer la signalisation cellulaire en aval (JAK-STAT) entraînant la suppression de la prolifération et l'induction de la mort cellulaire. L’objectif de cette étude est d’évaluer l'efficacité et la sécurité du fédratinib par rapport à la meilleure thérapie disponible (MTD) chez les patients ayant une - myélofibrose primaire (PMF) à risque intermédiaire ou élevé selon le DIPSS (Dynamic International Prognostic Scoring System), une myélofibrose consécutive à une polycythémie vraie (MF post-PV) ou une myélofibrose de thrombocythémie post-essentielle (post-ET MF) et précédemment traités par ruxolitinib. Les patients seront répartis de manière aléatoire en 2 groupes de traitement : Les patients du 1er groupe recevront du fédratinib quotidiennement pendant 4 jours consécutifs à chaque cure de 28 jours. Les patients du 2ème groupe recevront la meilleure thérapie disponible sélectionnée par l’investigateur.

Population cible

  • Type de cancer : thérapeutique
  • Sexe : hommes et femmes
  • Age : Supérieur ou égal à 18 ans.

Références de l'essai

  • N°RECF : RECF4000
  • EudraCT/ID-RCB : 2018-003411-21
  • Liens d'intérêt : http://clinicaltrials.gov/show/NCT03952039

Caractéristiques de l'essai

  • Type de l'essai : thérapeutique
  • Essai avec tirage au sort : Oui
  • Essai avec placebo : Non
  • Phase : 3
  • Etendue d'investigation : multicentrique - Monde

Contacts de l’essai

Scientifique de l'essai

- NON PRéCISé

,
null ,

Contact public de l'essai

- NON PRéCISé

,
null ,

Détails plus scientifiques

Titre officiel de l’essai : A phase 3, multicenter, open-label, randomized study to evaluate the efficacy and safety of fedratinib compared to best available therapy (BAT) in subjects with DIPSS (Dynamic International Prognostic Scoring System)-intermediate or high-risk primary myelofibrosis (PMF), post-polycythemia vera myelofibrosis (Post-PV MF), or post-essential thrombocythemia myelofibrosis (Post-ET MF) and previously treated with ruxolitinib.

Résumé à destination des professionnels : Il s’agit d’une étude de phase 3, randomisée, en groupes parallèles et multicentrique. Les patients sont randomisés en 2 bras de traitement : - Bras A (expérimental) : les patients reçoivent du fédratinib quotidiennement au repas du soir à la même heure de J1 à J4 à chaque cure de 28 jours. - Bras B (comparateur actif) : les patients reçoivent la meilleure thérapie disponible (MDT) sélectionnée par l’investigateur. La meilleure thérapie sélectionnée par l'investigateur inclus un certain nombre de composés disponibles pour traiter la MF et / ou ses symptômes et a été choisie par l'investigateur pour chaque patient. Le traitement change à différents moments pendant la période de traitement. Aucun agent expérimental non approuvé pour le traitement d'une indication n'a été autorisé. Les MTD incluent également le choix de ne pas traiter.

Objectif(s) principal(aux) : Evaluer le taux de réponse évalué sur la diminution du volume de la rate.

Objectifs secondaires :

  • Evaluer la proportion de patients ayant une diminution des symptômes ≥ 50% selon MFSAF.
  • Evaluer la proportion de patients ayant une diminution du volume de la rate ≥ 25%.
  • Evaluer le nombre de patients ayant des événements indésirables.
  • Evaluer la proportion de patients ayant une diminution de la taille de la rate à la palpation ≥ 50%.
  • Evaluer la durabilité de la réduction du volume de la rate par IRM / TDM.
  • Estimer la durée ≥ 50% de réduction de la taille de la rate par palpation pour les patients ayant une rate palpable à au moins 5 cm sous la marge costale gauche (LCM) au départ.
  • Evaluer la durabilité de diminution des symptômes selon MFSAF.
  • Evaluer la survie sans progression (sur la taille de la rate et de la maladie).
  • Evaluer la survenue d’événements indésirables gastro-intestinaux (NCI-CTCAE v5.0).
  • Evaluer la survenue d’encéphalopathie de Wernicke (WE).
  • Mesurer la qualité de vie des patients (ORTC QLQ-C30 et EQ-5D-5L).
  • Evaluer la survie globale.

Critères d’inclusion :

  • Âge ≥ 18 ans.
  • Diagnostic de myélofibrose primaire (PMF) selon les critères de l’OMS 2016, ou diagnostic de myélofibrose post-ET ou post-PV selon les critères IWG-MRT 2007, confirmé par le dernier rapport de pathologie locale.
  • Splénomégalie mesurable pendant la période de screening, comme démontré par un volume de rate ≥ 450 cm3 par IRM ou tomodensitométrie et par une rate palpable mesurant ≥ 5 cm sous la marge costale gauche.
  • Le patient a été préalablement exposé au ruxolitinib et doit répondre à au moins un des critères suivants (a et/ou b) : a) Traitement par ruxolitinib pendant ≥ 3 mois avec une réponse d'efficacité inadéquate (réfractaire) définie comme < 10% de réduction du volume de la rate par IRM ou < 30% de diminution par rapport à la ligne de base de la taille de la rate par palpation ou repousse (rechute) à ces paramètres après une réponse initiale ; b) Traitement par ruxolitinib pendant ≥ 28 jours compliqué par l'une des situations suivantes (intolérantes) : développement d'un besoin de transfusion de globules rouges (au moins 2 unités / mois pendant 2 mois) ou événement indésirable de grade ≥ 3 de thrombocytopénie, d'anémie, d'hématome et / ou d'hémorragie pendant le traitement par ruxolitinib.
  • Score de risque DIPSS intermédiaire ≥ 2
  • Score mesurable des symptômes totaux (≥ 1) tel que mesuré par le formulaire d'évaluation des symptômes de la myélofibrose (MFSAF).
  • Indice de performance ≤ 2 (OMS).
  • Espérance de vie ≥ 6 mois.
  • Fonction hématologique : polynucléaires neutrophiles ≥ 1,0 x 10^9/L, leucocytes ≥ 1,0 x 10^9/L, plaquettes ≥ 50 x 10^9/L, myéloblaste dans le sang périphérique < 5 %.
  • Fonction hépatique : bilirubine totale ≤ 1,5 x LNS (les patients ayant une bilirubine totale comprise entre 1,5 et 3,0 x LSN sont éligible si la fraction de bilirubine directe est < 25% de la bilirubine totale), transaminases ≤ 3 x LNS, amylase ou lipase sérique ≤ 1,5 x LSN.
  • Fonction rénale : taux de filtration glomérulaire estimé ≥ 30 ml / min (selon la formule Modification du régime alimentaire dans les maladies rénales [MDRD]).
  • Test de grossesse pendant l'étude et après la fin du traitement pour les femmes en âge de procréer.
  • Abstinence de contact hétérosexuel ou utilisation d’une contraception hautement efficace sans interruption pour les femmes en âge de procréer, 14 jours avant de commencer le produit expérimental, pendant le traitement de l'étude (y compris les interruptions de dose) et pendant 30 jours après l'arrêt du traitement de l'étude.
  • Abstinence de contact hétérosexuel ou utilisation de préservatifs lors d'un contact sexuel avec une femme enceinte ou une femme en âge de procréer tout en participant à l'étude, pendant les interruptions de dose et pendant au moins 30 jours après l'enquête arrêt du produit, ou plus si requis pour chaque composé et/ou par les réglementations locales, même s'il a subi une vasectomie réussie.
  • Consentement éclairé signé.

Critères de non inclusion :

  • Diagnostic de maladie hépatique chronique (par ex. maladie hépatique alcoolique chronique, hépatite auto-immune, cholangite sclérosante, cirrhose biliaire primitive, hémochromatose, stéatose hépatite non alcoolique).
  • Antécédents d'encéphalopathie de Wernicke (WE).
  • Signes ou symptômes de WE (par ex. ataxie sévère, paralysie oculaire ou signes cérébelleux) sans exclusion documentée de WE par le niveau de thiamine et l'IRM cérébrale.
  • Carence en thiamine, définie comme les niveaux de thiamine dans le sang total en dessous de la normale selon la norme institutionnelle et dont la correction n'a pas été démontrée avant la randomisation.
  • Trouble gastrique ou autre dysfonctionnement organique important qui empêcherait l'absorption des médicaments oraux.
  • Tumeur maligne antérieure autre que la maladie à l'étude, sauf si le patient n'a pas eu besoin de traitement pour la tumeur maligne pendant au moins 3 ans avant la randomisation. Cependant, les patients ayant les antécédents / conditions concomitants suivants fournis et traités avec succès peuvent s'inscrire : cancer de la peau non invasif, cancer du col du col de l’utérus in situ, carcinome in situ du sein, découverte histologique accidentelle de cancer de la prostate (T1a ou T1b utilisant la tumeur, les ganglions, système de stadification clinique des métastases [TNM]), ou est exempt de maladie et sous traitement hormonal uniquement.
  • Insuffisance cardiaque congestive incontrôlée NYHA ≥ 3.
  • Participation à toute étude d'un autre agent expérimental (médicament, biologique, dispositif) dans les 30 jours précédant la randomisation.
  • Traitement par aspirine à des doses > 150 mg par jour.
  • Greffe de cellules hématopoïétiques antérieure ou prévue.
  • Traitement antérieur par ruxolitinib dans les 14 jours précédant la randomisation.
  • Exposition antérieure à des inhibiteurs de la Janus kinase (JAK) autres que le traitement par ruxolitinib.
  • Patient sous chimiothérapie, traitement immunomodulateur (par ex. thalidomide, interféron alpha), anagrélide, traitement immunosuppresseur, corticostéroïdes systémiques > 10 mg / jour prednisone ou équivalent. Les patients qui ont déjà été exposés à l'hydroxyurée (par ex. Hydrea) dans le passé peuvent être inscrits à l'étude tant qu'elle n'a pas été administrée dans les 14 jours précédant la randomisation.
  • Traitement concomitant ou utilisation d'agents pharmaceutiques, de plantes médicinales ou d'aliments connus pour être de puissants inducteurs du cytochrome P450 3A4 (CYP3A4), substrats sensibles du CYP3A4 à plage thérapeutique étroite, substrats sensibles au cytochrome P450 2C19 (CYP2C19) à plage thérapeutique étroite ou cytochrome P450 sensible Substrats 2D6 (CYP2D6) à plage thérapeutique étroite.
  • Intervention chirurgicale majeure dans les 28 jours suivant le début du traitement à l’étude.
  • Infection active sévère.
  • Toxicités liées au traitement de la thérapie antérieure non résolues au grade 1 ou à la ligne de base du prétraitement avant le début de la dernière thérapie avant la randomisation
  • Patient non enclin et inapte à respecter le calendrier des visites d'étude et les autres exigences du protocole.
  • Toute condition médicale importante, anomalie de laboratoire ou maladie psychiatrique qui empêcherait le patient de participer à l'étude ou qui exposerait le patient à un risque inacceptable s'il participait à l'étude.
  • Toute condition qui perturbe la capacité d'interpréter les données de l'étude.
  • Incapacité à avaler un traitement.
  • Sérologie VIH, VHB ou VHC positive.
  • Femme enceinte ou en cours d’allaitement.

Critère(s) d’évaluation principal(aux) : Réponse selon l’évolution du volume de la rate.

Carte des établissements