Étude FUDOSE : étude de phase 2 évaluant différentes stratégies d'ajustement de la dose de fluoropyrimidine (FP) en fonction du phénotype de la dihydropyrimidine deshydrogénase (DPD) chez des patients atteints de cancers gastro-intestinaux et présentant un déficit en DPD.

Mis à jour le

Type(s) de cancer(s) :

  • Cancer gastro-intestinal

Spécialité(s) :

  • Chimiothérapie

Sexe :

hommes et femmes

Catégorie âge :

Supérieur ou égal à 18 ans.

Promoteur :

UNICANCER

Etat de l'essai :

ouvert aux inclusions

Financement :

PHRC National Cancer 2023

Collaborations :

Partenariat de Recherche en Oncologie Digestive (PRODIGE)

Avancement de l'essai :

Ouverture prévue le : -
Ouverture effective le : 16/12/2024
Fin d'inclusion prévue le : 31/12/2026
Fin d'inclusion effective le : -
Dernière inclusion le : -
Nombre d'inclusions prévues:
France: 400
Tous pays: -
Nombre d'inclusions faites :
France: -
Tous pays: -
Nombre de centre prévus :
France: 40
Tous pays: -

Résumé

Le cancer gastro-intestinal (GI) est une maladie fréquente traitée principalement avec des fluoropyrimidines (FP) comme le 5-fluorouracile et la capécitabine. Cependant, ces traitements peuvent induire des toxicités sévères chez 10 à 30 % des patients, et ces toxicités peuvent être liées à un déficit en dihydropyrimidine déshydrogénase (DPD), une enzyme responsable du métabolisme des FP. Le dépistage de ce déficit est désormais obligatoire en France, mais il reste nécessaire de mieux adapter les doses de FP en fonction du taux d'uracile plasmatique ([U]) pour éviter ces effets indésirables.
Cette étude cherche à évaluer l'ajustement de la dose de FP en fonction du niveau de [U] chez des patients ayant un cancer gastro-intestinal. Elle vise à établir des recommandations cliniques sur l’ajustement des doses de FP en fonction des niveaux de DPD, afin d'améliorer la sécurité du traitement et de réduire les risques de toxicité chez des patients présentant un déficit partiel en DPD.
Les patients seront répartis en 5 groupes en fonction de leur taux de [U] (concentration d'uracile), avec les ajustements suivants pour le cycle 1 :
1- Groupe 1 (U < 16 ng/mL) : 200 patients recevront un traitement à dose complète de FP (5-Fluoro-uracile ou capécitabine et oxaliplatine), sans réduction de dose.
2- Groupe 2 (U [16-20[ ng/mL) : 120 patients recevront un traitement à dose complète de FP.
3- Groupe 3 (U [20-50[ ng/mL) : 60 patients seront randomisés pour une réduction de dose de FP.
- Bras A : les patients recevront une réduction de 25 % de dose de FP (30 patients).
- Bras B : les patients recevront une réduction de 50 % de dose de FP (30 patients).
4- Groupe 4 (U [50-100[ ng/mL) : 10 patients recevront une réduction de dose de 50 % de FP
5- Groupe 5 (U [100-150[ ng/mL) : 10 patients recevront une réduction de dose de 75 % ou une interruption définitive si toxicité de grade ≥ 3.
Les traitements par FP seront les suivants :
- Chimiothérapie FOLFOX : 5-fluorouracile, oxaliplatine, acide folinique 
- Chimiothérapie CAPOX : capécitabine, oxaliplatine 
Pour les cycles 2 à 4, la dose de FP sera ajustée en fonction de la toxicité observée. Les ajustements seront effectués pour les bras 1 à 3, tandis que les bras 4 et 5 seront sous observation, avec des réductions de doses supplémentaires si nécessaire.
Des échantillons de sang seront collectés pour analyses génétiques et pharmacocinétiques à différentes étapes de l’étude.
L’objectif principal est d’évaluer l’impact de ces ajustements de dose sur la toxicité sévère précoce induite par FP durant les deux premiers cycles de traitement. 
L’étude se déroulera sur environ 60 mois, avec 24 mois d’inclusion pour atteindre les 400 patients et un suivi de 36 mois pour chaque patient.

Population cible

  • Type de cancer : Cancer gastro-intestinal
  • Sexe : hommes et femmes
  • Age : Supérieur ou égal à 18 ans.

Références de l'essai

  • N°RECF : RECF-005902
  • EudraCT/ID-RCB : 2023-509963-25-00
  • Liens d'intérêt : https://www.clinicaltrials.gov/study/NCT06475352

Caractéristiques de l'essai

  • Type de l'essai : thérapeutique
  • Essai avec tirage au sort : Oui
  • Essai avec placebo : Non
  • Phase : 2
  • Etendue d'investigation : multicentrique - France

Détails plus scientifiques

Titre officiel de l’essai : Individualisation des doses de fluoropyrimidines en fonction du phénotype de la dihydropyrimidine deshydrogénase (DPD) chez les patients atteints de cancers gastro-intestinaux et présentant un déficit en DPD

Résumé à destination des professionnels : Il s'agit d'une étude de phase 2, randomisée et multicentrique. Elle évalue l’ajustement de la dose de fluoropyrimidines (FP) en fonction du déficit en dihydropyrimidine déshydrogénase (DPD) chez des patients ayant un cancer gastro-intestinal (GI). Les patients seront répartis en 5 groupes en fonction de leur taux de [U] (concentration d'uracile), avec les ajustements suivants pour le cycle 1 : 1- Groupe 1 (U &lt; 16 ng/mL) : 200 patients recevront un traitement à dose complète de FP (5-Fluoro-uracile ou capécitabine et oxaliplatine), sans réduction de dose. 2- Groupe 2 (U [16-20[ ng/mL) : 120 patients recevront un traitement à dose complète de FP. 3- Groupe 3 (U [20-50[ ng/mL) : 60 patients seront randomisés pour une réduction de dose de FP. - Bras A : les patients recevront une réduction de 25 % de dose de FP (30 patients). - Bras B : les patients recevront une réduction de 50 % de dose de FP (30 patients). 4- Groupe 4 (U [50-100[ ng/mL) : 10 patients recevront une réduction de dose de 50 % de FP 5- Groupe 5 (U [100-150[ ng/mL) : 10 patients recevront une réduction de dose de 75 % ou une interruption définitive si toxicité de grade ≥ 3. Les traitements par FP seront les suivants : - FOLFOX (5-Fluoro-uracile, oxaliplatine, acide folinique) : 5-Fluoro-uracile, 400 mg/m² en bolus IV, suivi de 2400 mg/m² en perfusion continue pendant 46 heures; Oxaliplatine, 85 mg/m² en IV sur 2 heures (J1) ; Acide folinique, 200 mg/m² IV (J1). - CAPOX (capécitabine, oxaliplatine) : Capécitabine : 1000 mg/m² PO, 2 fois par jour pendant 14 jours consécutifs, suivis de 7 jours sans traitement ; Oxaliplatine, 130 mg/m² en IV sur 2 heures (J1). Pour les cycles 2 à 4, la dose de FP sera ajustée en fonction de la toxicité observée. Les ajustements seront effectués pour les groupe 1 à 3, tandis que les groupe 4 et 5 seront sous observation, avec des réductions de doses supplémentaires si nécessaire. Des échantillons de sang seront collectés pour analyses génétiques et pharmacocinétiques à différentes étapes de l’étude L’étude se déroulera sur environ 60 mois, avec 24 mois d’inclusion pour atteindre les 400 patients et un suivi de 36 mois pour chaque patient.

Objectif(s) principal(aux) : Évaluer différentes stratégies d'ajustement de la dose de fluoropyrimidine (FP) en fonction de l'[U] chez les patients ayant un déficit en dihydropyrimidine deshydrogénase (DPD) en termes de toxicité sévère précoce induite par le FP, afin d'élaborer des lignes directrices pour l'adaptation de dose des FP chez les patients déficients en DPD.

Objectifs secondaires :

  • Définir la dose de FP recommandée chez les patients ayant un déficit en dihydropyrimidine deshydrogénase (DPD) en fonction du taux d'uracile plasmatique sur la base de la toxicité observée au cours des 4 premiers cycles de chimiothérapie à base de fluoropyrimidine (FP).
  • Décrire les ajustements de dose survenus au cours des 4 premiers cycles de chimiothérapie à base de FP.
  • Décrire la proportion de patients ayant subi des modifications de dose.
  • Décrire toutes les toxicités de tout grade observées au cours des 4 premiers cycles de chimiothérapie à base de FP.
  • Évaluer l'impact des adaptations de doses de FP sur l'évolution de la survie sans maladie (SSM) et de la survie globale (SG) pour les patients atteints d'un cancer du côlon de stade 3.
  • Évaluer l'impact des adaptations de doses de FP sur l'évolution de la survie sans progression (SSP) pour les patients atteints d'un cancer colorectal de stade 4.
  • Constituer une biobanque d'ADN pour examiner les relations génotype/phénotype DPYD.
  • Identifier les facteurs susceptibles d'influencer [U] (fonctions rénales et hépatiques).
  • Évaluer l'impact des ajustements de dose sur l'exposition au 5-FU.
  • Évaluer la relation entre la clairance du 5-FU (PK) et l'[U].

Critères d’inclusion :

  • Âge ≥ 18 ans.
  • Patient avec un dépistage du déficit en dihydropyrimidine deshydrogénase (DPD) avant traitement basé sur la valeur [U] selon les recommandations INCa/HAS.
  • Statut ECOG ≤ 2.
  • Patient naïf de fluoropyrimidine (FP) ayant un cancer gastro-intestinal (GI) débutant une chimiothérapie associant FP et oxaliplatine quel que soit le contexte incluant les schémas suivants : 5-FU et oxaliplatine (FOLFOX) bihebdomadaires +/- thérapie ciblée ; capécitabine et oxaliplatine (CAPOX) toutes les 3 semaines +/- thérapie ciblée.
  • Patient éligible à la dose standard complète de FP et d'oxaliplatine, indépendamment d'un déficit en DPD.
  • Fonction rénale : débit de filtration glomérulaire estimé (DFG) ≥ 60 ml/min.
  • Fonction hépatique : bilirubine ≤ 50 micromol/L, transaminases ≤ 5 x LNS.
  • Fonction adéquate de la moelle osseuse.
  • Contraception efficace pour les hommes et les femmes en âge de procréer.
  • Patiente disposé et capable de se conformer au protocole pendant toute la durée de l'étude.
  • Affiliation à un régime de sécurité sociale.
  • Consentement éclairé signé.

Critères de non inclusion :

  • Patient présentant un déficit complet en dihydropyrimidine deshydrogénase (DPD) basé sur une [U] > 150 ng/Ml.
  • Traitement antérieur avec une FP.
  • Patient présentant une contre-indication au traitement par FP ou oxaliplatine, indépendamment d'un déficit en DPD.
  • Patient non éligible pour une dose standard complète de FP et d'oxaliplatine pour des raisons cliniques, y compris l'âge avancé et/ou la comorbidité, indépendamment d'un déficit en DPD.
  • Toute neuropathie périphérique sensitive avec handicap fonctionnelle.
  • Impossibilité de se soumettre au suivi médical de l'essai pour des raisons géographiques, familiales, sociales ou psychiques.
  • Traitement récent ou concomitant à la brivudine.
  • Participation à un autre essai thérapeutique dans les 30 jours précédant l'inclusion.
  • Personnes privées de liberté ou placées sous protection ou tutelle.
  • Femme enceinte ou allaitante.

Critère(s) d’évaluation principal(aux) : Proportion de toxicité hématologique et gastro-intestinale de grade ≥ 3 induite par les fluoropyrimidines (FP) après 2 cycles (NCI CTCAE version 5.0).

Carte des établissements