Étude GABRINOX-ART : étude de phase 2, évaluant l’efficacité d’un schéma intensifié de chimiothérapie par le nab-paclitaxel associé à la gemcitabine (GEMBRAX) et d’oxaliplatine associée au folinate de calcium, à l’irinotécan et au 5-fluorouracile (5-FU) (FOLFIRINOX) ainsi que la faisabilité d’une poursuite par radiothérapie optimisée, chez des patients ayant un adénocarcinome du pancréas localement avancé.

Résumé

Le cancer du pancréas apparaît lorsque des cellules du pancréas se développent et se multiplient de manière anarchique et incontrôlée jusqu'à former une tumeur maligne. Les cancers du pancréas localement avancés sont des tumeurs du pancréas considérées comme ne pouvant pas être enlevée lors d’une intervention chirurgicale, mais sans constatation de métastases distantes.   L’objectif de cette étude est d’évaluer l’efficacité d’une chimiothérapie GABRINOX combinant une chimiothérapie GEMBRAX (nab-paclitaxel et gemcitabine) et une chimiothérapie FOLFIRINOX (folinate, irinotécan, oxaliplatine et 5-FU), suivie d’une radiothérapie optimisée chez des patients ayant un cancer du pancréas localement avancé.   L’étude se déroulera en 2 étapes.   Lors de la 1ère étape, les patients recevront 2 cures de 57 jours d’une chimiothérapie GABRINOX. La chimiothérapie GABRINOX consistera en une association de 2 protocoles de chimiothérapie, réalisée en cures de 57 jours : - La chimiothérapie GEMBRAX comprendra du nab-paclitaxel et de la gemcitabine, administrés 1 fois par semaine pendant les 3 premières semaines des 2 cures. - La chimiothérapie FOLFIRINOX comprendra de l’oxaliplatine, associée à l’irinotécan et au 5-fluorouracile, ainsi que du folinate de calcium. Ces administrations seront réalisées au 29ème et 43ème jour de chaque cure.    Lors de la 2ème étape, les patients dont la maladie n’a pas progressé après la 1ère séquence recevront une radiothérapie optimisée qui débutera entre 5 à 6 semaines après la dernière injection de FOLFIRINOX. Au moins 2 séances espacées de plus de 18h seront réalisées par semaine.   Les patients seront suivis pendant une durée maximale de 3 ans.

Population cible

• Type de cancer : thérapeutique
• Sexe : hommes et femmes
• Age : Entre 18 et 75 ans.

Références de l'essai

• N°RECF : RECF4412
• EudraCT/ID-RCB : 2020-002517-18
• Liens d'intérêt : http://clinicaltrials.gov/show/NCT04570943

Caractéristiques de l'essai

• Type de l'essai : thérapeutique
• Essai avec tirage au sort : Non
• Essai avec placebo : Non
• Phase : 2
• Etendue d'investigation : multicentrique - France

Contacts de l’essai

Détails plus scientifiques

Titre officiel de l’essai : Etude de phase II, évaluant l’intérêt d’un traitement séquentiel gemcitabine / nab-paclitaxel (GEMBRAX) puis FOLFIRINOX suivi de radiothérapie stéréotaxique adaptative guidée par IRM, chez des patients ayant un adénocarcinome du pancréas localement avancé.

Résumé à destination des professionnels : Il s’agit d’une étude de phase 2, non randomisée et multicentrique.   L’étude se déroule en 2 étapes. 1- Etape 1 : les patients reçoivent 2 cures de 57 jours d’un traitement par GABRINOX IV combinant le GEMBRAX (nab-paclitaxel et gemcitabine) et le FOLFIRINOX (oxaliplatine, folinate de calcium, ’irinotécan et 5-fluorouracile (5-FU)) selon le schéma suivant : - Les patients reçoivent du nab-paclitaxel associé à la gemcitabine IV à J1, J8 et J15. - Les patients reçoivent de l’oxaliplatine associée à l’irinotécan, au folinate de calcium et au 5-fluorouracile IV à J29 et J43. Avant et pendant le FOLFIRINOX, des facteurs de croissance granulocytaires sont systématiquement administrés en prophylaxie primaire du J20 au J25, du J34 au J39 et du J48 au J54. Ces deux cures sont suivies d’une période de repos de 3 à 4 semaines avant le début de l’étape 2.2   - Etape 2 : les patients sans progression après l’étape 1 reçoivent une radiothérapie stéréotaxique adaptative guidée par IRM de 50 Gy, à raison de 5 fractions de 10 Gy, qui débute entre 5 à 6 semaines après la dernière injection de FOLFIRINOX. Au moins 2 séances espacées de plus de 18h sont réalisées par semaine.   Les patients sont suivis pendant une durée maximale de 3 ans. 

Objectif(s) principal(aux) : Evaluer l’efficacité de la séquence de chimiothérapie Gembrax/Folfirinox. Evaluer la faisabilité en termes de tolérance de la radiothérapie stéréotaxique adaptative guidée par IRM parmi les patients non progressifs après la séquence 1.

Objectifs secondaires :

• Évaluer la survie sans progression.
• Évaluer la survie globale.
• Évaluer la tolérance de l’ensemble du traitement.
• Évaluer la toxicité tardive.
• Évaluer le taux et la qualité de résection.
• Évaluer l’évolution du marqueur CA 19.9.
• Évaluer la qualité de vie.
• Évaluer la tolérance de la séquence de chimiothérapie lors de la séquence 1.
• Évaluer la toxicité aigüe de la radiothérapie lors de la séquence 2.
• Évaluer les résultats dosimétriques et les corréler à la tolérance et la survie lors de la séquence 2.

Critères d’inclusion :

• Âge ≥ 18 ans et ≤ 75 ans.
• Adénocarcinome du pancréas histologiquement ou cytologiquement prouvé.
• Critères de non résécabilité, selon les recommandations NCCN 1.2015 validés lors de la relecture centralisée.
• Patient non métastatique confirmé par le scanner TAP et l’IRM hépatique.
• Faisabilité de la radiothérapie guidée par l’IRM confirmée par relecture centralisée.
• Indice de performance ≤ 1 (OMS).
• Uracilémie < 16 ng/ml.
• Fonction hématologique : polynucléaires neutrophiles ≥ 2 x 10^9/L, plaquettes ≥ 100 x 10^9/L et hémoglobine ≥ 9 g/dL.
• Fonction hépatique : bilirubine sérique ≤ 1,5 x LNS, albumine ≤ 30 g/L et transaminases ≤ 2,5 x LNS. Les patients ayant une prothèse biliaire métallique en raison de l’obstruction biliaire due au cancer peuvent être inclus à condition qu’un scanner avec injection de produit de contraste et coupes fines sur le pancréas ait été effectué avant pose de la prothèse biliaire, que le taux de bilirubine après la pose de la prothèse diminue à ≤ 20 mg/L (≤ 34 μmol/L), et en l’absence d’angiocholite.
• Fonction rénale : créatinine dans les limites de la norme ou clairance calculée ≥ 50mL/min pour les patients avec une valeur de la créatininémie au-dessus ou au-dessous des valeurs de la norme (formule CKD-EPI).
• Fonction ionique : calcémie, magnésémie et kaliémie ≥ LNI et ≤ 1,2 x LNS.
• Marqueur CA 19.9 < 190 UI/mL (sans cholestase ictérique). Si CA 19.9 compris entre 190 UI/mL et 500 UI/mL, le patient peut être inclus si le TEP scan et l’IRM péritonéale ne décèlent aucune métastase à distance.
• Contraception efficace pour les patients en âge de procréer pendant la durée de l’étude et au moins pendant 3 mois après la fin du traitement à l’étude.
• Test de grossesse sérique négatif dans les 72 heures précédant le début du traitement à l’étude.
• Patient affilié ou bénéficiaire d’un régime de sécurité sociale.
• Consentement éclairé signé.

Critères de non inclusion :

• Tout traitement antérieur pour le cancer du pancréas (chimiothérapie radiothérapie, chirurgie, thérapie ciblée ou thérapie expérimentale…).
• Syndrome de Gilbert connu ou homozygote pour UGT1A1*28 validé.
• Contre-indication à la réalisation d’une IRM et de la radiothérapie guidée par IRM.
• Neuropathie périphérique ≥ grade 2.
• Toute autre maladie ou perturbation grave concomitante et non contrôlée pouvant interférer sur la participation du patient à l’étude et sur sa sécurité pendant l’étude (par exemple troubles sévères hépatique, rénal, pulmonaire, métabolique, ou psychiatrique).
• Infection bactérienne ou virale ou fongique active et incontrôlée nécessitant un traitement systémique.
• Antécédents de maladie inflammatoire chronique du côlon ou du rectum.
• Antécédents de fibrose pulmonaire ou de pneumonie interstitielle.
• Autre cancer concomitant ou antécédent de cancer, à l’exception d’un cancer du col utérin in situ traité, d’un carcinome cutané basocellulaire ou spinocellulaire, d’une tumeur de la vessie superficielle (Ta, Tis, and T1) ou d’une tumeur de bon pronostic traitée de manière curative sans chimiothérapie et sans signe de maladie dans les 3 ans précédant l’inclusion.
• Patients avec un haut risque cardiovasculaire, incluant, mais non exhaustif, stent coronaire ou infarctus du myocarde au cours des 6 derniers mois.
• ECG avec un intervalle QTc supérieur à 450 ms pour les hommes et supérieur à 470 ms pour les femmes.
• Antécédents d'artériopathie périphérique (par exemple, claudication, maladie de Leo Buerger).
• Patients traités par AVK (Coumadine…) (modification possible du traitement avant l’inclusion).
• Patient ayant reçu un vaccin vivant atténué dans les 10 jours avant l’inclusion.
• Antécédent de radiothérapie engendrant une recoupe prévisible avec le traitement de radiothérapie à l’étude (antécédent d’irradiation abdominale).
• Intolérance ou allergie à l’un des médicaments de l’étude (gemcitabine, nab-paclitaxel, oxaliplatine, irinotécan, 5-FU) ou à un excipient d’un des médicaments (exemple : fructose).
• Contre-indication à la réalisation d’une IRM et de la radiothérapie guidée par IRM.
• Participation en cours à une autre recherche clinique ou traitement avec un agent expérimental ou utilisation d’un dispositif expérimental dans les 30 jours précédant l’inclusion.
• Impossibilité de se soumettre au suivi médical de l'essai pour des raisons géographiques, sociales ou psychiques.
• Patient privé de liberté, sous tutelle ou curatelle.
• Antécédent ou infection VIH connue.
• Femme enceinte, ou en cours d'allaitement.

Critère(s) d’évaluation principal(aux) : Taux de non-progression à 4 mois selon les critères RECIST 1.1 (succès de la séquence 1) ; Taux de non-toxicité digestive aigüe dans les 90j de grade ≥ 3 (CTCAE) (succès de la séquence 2).