Etude GBM AGILE : étude de phase 2-3, de plate-forme, randomisée avec randomisation adaptée à la réponse, visant à évaluer plusieurs régimes de tra...

Résumé

Le glioblastome, souvent abrégé en GBM, est l'une des formes les plus agressives et mortelles de cancer du cerveau. Ce cancer se développe à partir des cellules gliales, qui sont les cellules de soutien du cerveau. Le glioblastome est relativement rare, mais il constitue une proportion significative des tumeurs cérébrales malignes. Le traitement du glioblastome est complexe et comprend généralement une combinaison de chirurgie pour retirer autant de tumeur que possible, une radiothérapie pour détruire les cellules cancéreuses restantes, et une chimiothérapie pour tuer les cellules tumorales. GBM AGILE est un essai international de plate-forme de randomisation adaptative de réponse de phase 2/3 conçu pour évaluer plusieurs thérapies dans le GBM nouvellement diagnostiqué (ND) et récurrent. Ses objectifs sont d'identifier des thérapies efficaces pour le glioblastome et de faire correspondre les thérapies efficaces avec les sous-types de patients. La randomisation adaptative à réponse bayésienne est utilisée dans les sous-types de la maladie pour affecter les participants aux bras en fonction de leurs performances. Le critère principal est la survie globale (SG). GBM AGILE est conçu pour évaluer efficacement les thérapies. L'essai sera mené dans le cadre d'une seule demande principale de nouveau médicament expérimental/demande d'essai clinique et d'un protocole principal, permettant l'évaluation simultanée de plusieurs médicaments et combinaisons de médicaments de différentes sociétés pharmaceutiques. Le plan est d'ajouter des thérapies expérimentales au fur et à mesure que de nouvelles informations sur de nouveaux médicaments prometteurs sont identifiées et de supprimer des thérapies au fur et à mesure qu'elles terminent leur évaluation.

Population cible

Type de cancer : thérapeutique
Sexe : hommes et femmes
Age : Supérieur ou égal à 18 ans.

Références de l'essai

N°RECF : RECF-004642
EudraCT/ID-RCB : 2020-002250-24
Liens d'intérêt : https://www.clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03970447

Caractéristiques de l'essai

Type de l'essai : thérapeutique
Essai avec tirage au sort : Oui
Essai avec placebo : Non
Phase : 2-3
Etendue d'investigation : multicentrique - France

Détails plus scientifiques

Titre officiel de l’essai : GBM AGILE: Global Adaptive Trial Master Protocol: An International, Seamless Phase II/III Response Adaptive Randomization Platform Trial Designed To Evaluate Multiple Regimens In Newly Diagnosed and Recurrent GBM.

Résumé à destination des professionnels : Il s’agit d’une étude de phase 2-3, randomisée, en ouvert et multicentrique. Il s’agit d’une étude internationale de plate-forme de randomisation adaptative de réponse. La randomisation adaptative à réponse bayésienne est utilisée dans les sous-types de la maladie pour affecter les participants aux bras en fonction de leurs performances. Le plan est d'ajouter des thérapies expérimentales au fur et à mesure que de nouvelles informations sur de nouveaux médicaments prometteurs sont identifiées et de supprimer des thérapies au fur et à mesure qu'elles terminent leur évaluation. - Bras de commande (comparateur actif) :  *GBM nouvellement diagnostiqué : radiothérapie (XRT) 60 Gy pendant 6 semaines. Le Témozolomide PO est administré tous les jours pendant la radiothérapie. Période de repos 2 à 6 semaines après le dernier jour de radiothérapie et le début de la première cure de traitement d'entretien 2 à 6 semaines après le dernier jour de radiothérapie. Le début de toutes les cures de traitement d'entretien ultérieurs (2-12) toutes les 4 semaines + 7 jours après la première dose quotidienne de témozolomide de la cure précédente. Le nombre total de cures doit être conforme aux normes institutionnelles ou nationales. Pendant le traitement d'entretien, le témozolomide est administré de J1 à J5 de cures de 4 semaines.  *GBM récurrent : La Lomustine est administrée au J1 de cure de 42 jours selon les normes locales. Le traitement se poursuivra jusqu'à 6 cures au total. - Bras de traitement Regorafenib :  *MGMT nouvellement diagnostiqué GBM non méthylé : XRT 60 Gy pendant 6 semaines. Le Témozolomide PO est administré tous les jours pendant la radiothérapie. Période de repos de 4 semaines à partir du dernier jour de radiothérapie. Période d'entretien : le Regorafenib PO, est administré tous les jours pendant 3 semaines par cure de 4 semaines.  *GBM récurrent : le régorafénib PO est administré tous les jours pendant 3 semaines par cure de 4 semaines.  - Bras de traitement Paxalisib :  *MGMT nouvellement diagnostiqué GBM non méthylé : XRT 60 Gy pendant 6 semaines. Le Témozolomide PO est administré tous les jours pendant la radiothérapie. Période de repos de 4 semaines à partir du dernier jour de radiothérapie. Période d'entretien : le Paxalisib PO est administré tous les jours pendant la première cure de 4 semaines. Si tolérée, la dose sera augmentée pour toutes les cures suivantes. *GBM récurrent : le Paxalisib PO est administré tous les jours pendant 3 semaines pour la première cure. Si tolérée, la dose sera augmentée pour toutes les cures suivantes. - Bras de traitement VAL-083 : MGMT nouvellement diagnostiqué *GBM méthylé et non méthylé : XRT 60 Gy pendant 6 semaines. Le Témozolomide PO est administré tous les jours pendant la radiothérapie. Période de repos de 4 semaines à partir du dernier jour de radiothérapie. Période d'entretien : le VAL-083 IV est administré aux jours 1, 2 et 3 par cure de 3 semaines. *GBM récurrent : VAL-083 IV aux jours 1, 2 et 3 par cure de 3 semaines. - Bras de traitement VT1021 - Phase de recherche de dose :  *MGMT nouvellement diagnostiqué GBM méthylé et non méthylé : conception Rolling 6. Traitement tel que décrit dans la section "Expérimental : bras de traitement VT1021" avec les 6 premiers patients recevant VT1021 deux fois par semaine en association avec le témozolomide et la radiothérapie. Si deux toxicités limitant la dose sont signalées, la dose sera réduite.  *GBM récurrent : la phase de recherche de dose ne s'applique pas aux patients atteints de GBM récurrent dans le bras de traitement VT1021. - Bras de traitement VT1021 - Gestion de la sécurité améliorée (ESM) :  *MGMT nouvellement diagnostiqué GBM méthylé et non méthylé : évaluations supplémentaires de la sécurité. L'ESM se poursuivra jusqu'à ce que le Data Safety Monitoring Board (DSMB) suspende la collecte de données supplémentaires. *GBM récurrent : l'ESM ne s'applique pas aux patients atteints de GBM récurrent dans le bras de traitement VT1021. - Bras de traitement Troriluzole - Phase de recherche de dose :  *MGMT nouvellement diagnostiqué GBM méthylé et non méthylé : conception Rolling 6. Les 6 premiers patients reçoivent du troriluzole BID pendant les deux premières semaines, puis BID pendant les deux semaines suivantes en association avec le témozolomide et la radiothérapie. Si deux toxicités limitant la dose (DLT) sont signalées, la dose sera réduite. 6 patients recevront cette dose et seront observés pendant 4 semaines. Si deux DLT sont signalés, cette dose sera réduite de nouveau. 6 patients recevront alors cette dose et seront observés pour les DLT pendant 4 semaines. *GBM récurrent : conception Rolling 6. Les 6 premiers patients reçoivent du troriluzole BID pendant les deux premières semaines, puis BID pendant les deux semaines suivantes en association avec la lomustine. La désescalade de la dose est similaire à celle des patients nouvellement diagnostiqués lors de la conception à 6 roulements. - Bras de traitement Troriluzole - Gestion de la sécurité améliorée (ESM) :  *MGMT nouvellement diagnostiqué GBM méthylé et non méthylé et GBM récurrent : évaluations supplémentaires de l'innocuité. L'ESM se poursuivra jusqu'à ce que le Data Safety Monitoring Board (DSMB) suspende la collecte de données supplémentaires. - Bras de traitement VT1021 (Expérimental) :  *MGMT nouvellement diagnostiqué GBM méthylé et non méthylé : XRT 60 Gy pendant 6 semaines. Le Témozolomide PO est administré tous les jours et le VT1021 IV (dose confirmée par la phase de détermination de la dose) deux fois par semaine pendant la radiothérapie. Période de repos : 2 à 6 semaines à compter du dernier jour de radiothérapie. Le dosage du VT1021 se poursuivra pendant la période de repos. Période d'entretien : Le témozolomide est administré de J1 à J5 par cure de 4 semaines. Le témozolomide est administré jusqu'à 6 cures dans la phase d'entretien en association avec le VT1021. Après 6 cures, VT1021 uniquement. *GBM récurrent : VT1021 IV est administré deux fois par semaine. - Bras de traitement Troriluzole :  *MGMT nouvellement diagnostiqué GBM méthylé et non méthylé : XRT 60 Gy pendant 6 semaines. Le Témozolomide PO est administré tous les jours et le troriluzole PO BID. Période de repos : 2 à 6 semaines à compter du dernier jour de radiothérapie. Le dosage du troriluzole se poursuivra pendant la période de repos. Période d'entretien : Le témozolomide est administré pendant les jours 1 à 5 par cure de 4 semaines. Le témozolomide sera administré jusqu'à 6 cures dans la phase d'entretien en association avec le troriluzole. Après 6 cures, le troriluzole seul. *GBM récurrent : le Lomustine PO est administré au J1 de cure de 42 jours en association avec le troriluzole PO, BID. Après 6 cures, troriluzole seul. - Bras de traitement ADI-PEG 20 - Gestion de la sécurité améliorée (ESM) : *MGMT nouvellement diagnostiqué GBM méthylé et non méthylé : l'ESM ne s'applique pas aux patients nouvellement diagnostiqués dans le bras de traitement ADI-PEG 20. *GBM récurrent : évaluations supplémentaires de l'innocuité. L'ESM se poursuivra jusqu'à ce que le Data Safety Monitoring Board (DSMB) suspende la collecte de données supplémentaires. - Bras de traitement ADI-PEG 20 : *MGMT nouvellement diagnostiqué GBM méthylé et non méthylé : XRT 60 Gy sur 6 semaines. Le Témozolomide PO est administré tous les jours et ADI-PEG 20 IV une fois par semaine. Période de repos : 2 à 6 semaines à compter du dernier jour de radiothérapie. Le dosage d'ADI-PEG 20 se poursuivra pendant la période de repos. Période d'entretien : : Le témozolomide est administré pendant les jours 1 à 5 par cure de 4 semaines. Le témozolomide est administré jusqu'à 6 cures dans la phase d'entretien en association avec ADI-PEG 20. Après 6 cures, ADI-PEG 20 uniquement jusqu'à 104 semaines de traitement total. *GBM récurrent : le Lomustine PO est administré le 1er jour d’une cure de 42 jours en association avec ADI-PEG 20 IM, une fois par semaine. Après 6 cures, ADI-PEG 20 uniquement jusqu'à 104 semaines de traitement total. - Bras de traitement ADI-PEG 20 - Phase de recherche de dose :  *MGMT nouvellement diagnostiqué GBM méthylé et non méthylé : la phase de recherche de dose ne s'applique pas aux patients nouvellement diagnostiqués dans le bras de traitement ADI-PEG 20. *GBM récurrent : conception Rolling 6. Les 6 premiers patients reçoivent l’ADI-PEG 20 une fois par semaine en association avec la lomustine PO à J1 d’une cure de de 42 jours. 6 patients recevront cette dose et seront observés pendant 4 semaines. Si deux toxicités limitant la dose (DLT) sont signalées, la dose sera réduite. 6 patients recevront cette dose et seront observés pendant 4 semaines.

Objectif(s) principal(aux) : Evaluer la survie globale.

Objectifs secondaires :

Evaluer la survie sans progression.
Evaluer la réponse tumorale.
Evaluer la durée de la réponse.

Critères d’inclusion :

Âge ≥ 18 ans.
Consentement éclairé signé.
Critères d'inclusion nouvellement diagnostiqués :
GBM de grade IV histologiquement confirmé, y compris le gliosarcome (critères OMS ; IDH de type sauvage par immunohistochimie [IHC] ou séquençage pour IDH) établi à la suite d'une résection chirurgicale ou d'une biopsie. Une IRM avec les séquences d'imagerie requises effectuées dans les 21 jours précédant la randomisation de préférence. L'IRM postopératoire réalisée dans les 96 heures suivant l'intervention chirurgicale ou l'IRM réalisée pour la planification de la radiothérapie peut servir d'IRM réalisée lors du dépistage si toutes les séquences d'imagerie requises ont été obtenues.
Indice de performance de Karnofsky ≥ 60 % effectué dans une fenêtre de 14 jours avant la randomisation.
Disponibilité de tissu tumoral représentatif du GBM issu d'une chirurgie définitive ou d'une biopsie.
Critères d'inclusion récurrents :
GBM de grade IV histologiquement confirmé, y compris le gliosarcome (critères de l'OMS ; IDH de type sauvage par immunohistochimie [IHC] ou séquençage pour l'IDH) lors de la première ou de la deuxième récidive après un traitement initial standard, de contrôle ou expérimental qui comprend au minimum une radiothérapie (RT) .
Preuve d'une maladie récurrente démontrée par la progression de la maladie en utilisant des critères légèrement modifiés d'évaluation de la réponse en neuro-oncologie (RANO).
Deux scans pour confirmer la progression sont nécessaires : au moins 1 scan au moment de la progression et 1 scan avant le moment de la progression.
Indice de performance de Karnofsky ≥ 70 % effectué dans une fenêtre de 14 jours avant la randomisation.
Disponibilité de tissu tumoral représentatif du GBM provenant de la chirurgie définitive initiale et/ou de la chirurgie récurrente, si elle est pratiquée.

Critères de non inclusion :

Critères d'exclusion nouvellement diagnostiqués :
A reçu un traitement antérieur pour le gliome, y compris : a. Avant prolifeprospan 20 avec plaquette de carmustine. b. Agent antérieur intracérébral, intratumoral ou de liquide céphalo-rachidien (LCR). c. Radiothérapie antérieure pour GBM ou gliome de grade inférieur. ré. Chimiothérapie ou immunothérapie antérieure pour GBM ou gliome de grade inférieur. Recevoir un traitement actif supplémentaire et simultané pour le GBM en dehors de l'essai.
Maladie leptoméningée étendue.
QTc > 450 msec si homme et QTc > 470 msec si femme.
Antécédents d'une autre tumeur maligne au cours des 2 années précédentes, avec un intervalle sans maladie de < 2 ans. Les patients ayant des antécédents de cancer in situ ou de cancer basocellulaire ou épidermoïde de la peau sont éligibles.
Critères d'exclusion récurrents :
Progression précoce de la maladie avant 3 mois (12 semaines) à compter de la fin de la RT.
Plus de 2 lignes antérieures pour l'administration de chimiothérapie. (REMARQUE : Dans le cadre adjuvant de 1ère ligne, l'association du témozolomide (TMZ) avec un agent expérimental est considérée comme une seule ligne de chimiothérapie.)
A reçu un traitement antérieur avec de la lomustine, des agents faisant partie de l'un des bras expérimentaux, et du bevacizumab ou un autre facteur de croissance endothélial vasculaire (VEGF) ou un agent ciblé médié par le récepteur du VEGF.
Tout traitement antérieur avec prolifeprospan 20 avec plaquette de carmustine.
Tout traitement antérieur avec un agent intracérébral.
Recevoir un traitement actif supplémentaire et simultané pour le GBM en dehors de l'essai.
Maladie leptoméningée étendue.
QTc > 450 msec si homme et QTc > 470 msec si femme.
Antécédents d'une autre tumeur maligne au cours des 2 années précédentes, avec un intervalle sans maladie de < 2 ans. Les patients ayant des antécédents de cancer in situ ou de cancer basocellulaire ou épidermoïde de la peau sont éligibles.

Critère(s) d’évaluation principal(aux) : La survie globale.

Carte des établissements

Hôpital Wertheimer

59, Boulevard Pinel
69394 Lyon
Rhône-Alpes

04 72 35 78 06

http://www.chu-lyon.fr

Etude GBM AGILE : étude de phase 2-3, de plate-forme, randomisée avec randomisation adaptée à la réponse, visant à évaluer plusieurs régimes de traitement, chez des patients ayant un glioblastome nouvellement diagnostiqué ou en rechute.