Etude GCT3013-03 - EPCORE™ CLL-1: étude de phase 1b/2 évaluant l'efficacité et la sécurité de l'epcoritamab chez des patients ayant une leucémie lymphoïde chronique et un syndrome de Richter en rechute/réfractaire.

Résumé

L’epcoritamab est un nouveau traitement qui aide le système immunitaire à cibler et détruire certaines cellules cancéreuses dans la leucémie lymphoïde chronique (LLC). Administré par injection sous la peau, il est plus simple et plus rapide à utiliser, avec moins d’effets secondaires potentiels, comme la libération excessive de substances inflammatoires. Ce traitement pourrait offrir une option prometteuse pour les patients dont la maladie est difficile à traiter. L’objectif de cette étude est d’évaluer la sécurité et l’efficacité de l’epcoritamab chez des patients ayant une leucémie lymphoïde chronique et un syndrome de Richter en rechute/réfractaire. L’étude sera menée en deux parties : escalade de dose et extension. Pendant la phase d’escalade de dose, les patients atteints de LLC R/R recevront l’epcoritamab par voie SC en monothérapie ou en association avec le vénétoclax par voie orale. Pendant la phase d’extension, les patients seront divisés en 5 groupes : - Groupe 1 : les patients atteints de LLC R/R recevront l’epcoritamab en monothérapie. - Groupe 2A : les patients atteints de SR recevront l’epcoritamab en monothérapie. - Groupe 2B : les patients atteints de SR recevront l’epcoritamab en association avec le lénalinomide par voie orale, une fois toutes les trois semaines. Le traitement sera répété 12 fois. - Groupe 2C : les patients atteints de SR recevront l’epcoritamab en association avec le traitement standard R-CHOP (rituximab, cyclophosphamide, doxorubicine, vincristine et prednisone) par voie IV, une fois toutes les trois semaines jusqu’à 6 fois. - Groupe 3 : les patients atteints de LLC R/R recevront l’epcoritamab en association avec le vénétoclax.

Population cible

• Type de cancer : thérapeutique
• Sexe : hommes et femmes
• Age : Supérieur ou égal à 18 ans.

Références de l'essai

• N°RECF : RECF-005228
• EudraCT/ID-RCB : 2020-000848-57
• Liens d'intérêt : https://www.clinicaltrials.gov/study/NCT04623541

Caractéristiques de l'essai

• Type de l'essai : thérapeutique
• Essai avec tirage au sort : Non
• Essai avec placebo : Non
• Phase : 1-2
• Etendue d'investigation : multicentrique - Monde

Détails plus scientifiques

Titre officiel de l’essai : <span style="color: rgb(23, 23, 22);">A Phase 1b/2, Open-Label, Safety and Efficacy Study of Epcoritamab (GEN3013; DuoBody®-CD3xCD20) in Relapsed/Refractory Chronic Lymphocytic Leukemia and Richter's Syndrome</span>

Résumé à destination des professionnels : Il s’agit d’une étude de phase 1b/2, en ouvert, interventionnelle et multicentrique. L’étude est menée en deux parties&nbsp;: escalade de dose et extension. Pendant la phase d’escalade de dose, les patients atteint de LLC R/R reçoivent l’epcoritamab par voie SC en monothérapie ou en association au vénétoclax par voie PO.&nbsp; Pendant la phase d’extension, les patients seront divisés en 5 bras&nbsp;: - Bras 1&nbsp;: les patients atteint de LLC R/R reçoivent l’epcoritamab en monothérapie. - Bras 2A&nbsp;: les patients atteint de SR reçoivent l’epcoritamab en monothérapie au jour 1 de chaque cure. - Bras 2B&nbsp;: les patients atteint de SR reçoivent l’epcoritamab en association au lénalinomide par voie PO, au jour 1 de cure 1 jusqu’à 12 cures. Chaque cure est de 21 jours. - Bras 2C&nbsp;: les patients atteint de SR reçoivent l’epcoritamab en association au traitement standard, R-CHOP (rituximab, cyclophosphamide, doxorubicine, vincristine, et prednisone) par voie IV et une fois toutes les 3 semaines jusqu’à 6 cure. - Bras 3&nbsp;: les patients atteint de LLC R/R reçoivent l’epcoritamab en association au vénétoclax au jour 1 de chaque cure. Les patients sont suivis jusqu’à 60 jours après la dernière dose d’epcoritamab pour suivi de la sécurité et du statut de survie.

Objectif(s) principal(aux) : Identifier la dose recommandée de phase 2 (DRP2) et la dose maximale tolérée (DMT) de l’epcoritamab seul ou en association au vénétoclax.. Évaluer la sécurité d’emploi et la tolérance de l’epcoritamab seul ou en association au vénétoclax. Évaluer l’efficacité préliminaire de l’epcoritamab seul ou en association au lénalidomide ou au R-CHOP. Évaluer l’effet antitumoral préliminaire de l’epcoritamab en association au vénétoclax.

Objectifs secondaires :

• Caractériser les propriétés pharmacocinétiques (PK).
• Évaluer l’immunogénicité.
• Évaluer l’activité antitumorale préliminaire.
• Évaluer le statut de la maladie résiduelle minimale (MRM) dans le sang périphérique et la moelle osseuse.

Critères d’inclusion :

• Age ≥ 18 ans.
• Indice de performance de l’Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0, 1 ou 2.
• Positivité au CD20 dans un échantillon représentatif de la maladie.
• Clairance de la créatine > 45 ml/min ou créatinine sérique ≤ 1,5 fois la limite supérieure de la normale (× LSN).
• ALAT et ASAT sérique ≤ 3 × LSN.
• Bilirubine ≤ 1,5 × LSN.
• Hémoglobine ≥ 8,0 g/dl.
• Numération absolue des neutrophiles ≥ 1,0 × 109 /l.
• Numération plaquettaire ≥ 30 × 109 /l.
• Statut de coagulation ≤ 1,5 × LSN.
• Capable de suivre les interdictions et restrictions spécifiées dans le protocole.
• Espérance de vie > 3 mois sous le traitement standard.
• Pour les patients atteints de LLC R/R:
• Être atteints d’une LLC active/d’un lymphome à petits lymphocytes (LPL) actif nécessitant un traitement selon l’IWCLL 2018.
• Pour la Belgique, la France et l’Espagne : Être atteints de LLC R/R après avoir reçu au moins 2 lignes antérieures de traitement antinéoplasique systémique, y compris un traitement par (ou intolérance à) un inhibiteur de la BTK (par exemple, ibrutinib) et le vénétoclax.
• Pour tous les autres pays : être atteints de LLC R/R après avoir reçu au moins 2 lignes antérieures de traitement antinéoplasique systémique, y compris un traitement par (ou intolérance à) un inhibiteur de la BTK (par exemple, ibrutinib).
• Avoir un diagnostic de LLC/LPL.
• Prendre une prophylaxie pour le syndrome de lyse tumorale (SLT).
• Pour les patients atteints du SR:
• Avoir un lymphome diffus à grandes cellules B (LDGCB) CD20+ confirmé par biopsie et des antécédents cliniques de LLC/LPL.
• Être considérés comme non admissibles à la chimio-immunothérapie.
• Présenter une maladie mesurable, telle que déterminée par TEP, FDG, TDM ou IRM.
• Capable de fournir un échantillon de tissu tumoral.
• Pour les patients atteints de LLC R/R (bras 3):
• Preuve de défaillance médullaire progressive, se manifestant par le développement ou l’aggravation d’une anémie ou d’une thrombocytopénie.
• Splénomégalie massive (c.-à-d. ≥ 6 cm sous le rebord costal gauche) ou progressive ou symptomatique.
• Nodules massifs (c.-à-d. ≥ 10 cm au diamètre le plus long) ou adénopathie progressive ou symptomatique.
• Lymphocytose progressive avec une augmentation de ≥ 50 % sur une période de 2 mois ou temps de dédoublement lymphocytaire (TDL) < 6 mois.
• Complications auto-immunes, y compris anémie ou thrombocytopénie peu réactive aux corticoïdes.
• Atteinte extra-ganglionnaire symptomatique ou fonctionnelle.
• Symptômes liés à la maladie tels que définis par l’un quelconque des critères suivants:
• Perte de poids non intentionnelle de ≥ 10 % au cours des 6 mois précédents.
• Fatigue significative.
• Fièvre ≥ 38,0 °C pendant 2 semaines ou plus sans signe d’infection.
• Sueurs nocturnes pendant ≥ 1 mois sans signe d’infection.

Critères de non inclusion :

• Ayant reçu un traitement antérieur par un Acbs CD3 × CD20.
• Ayant reçu une allogreffe de greffe de cellules souches hématopoïétiques (GCSH) ou une greffe d’organe solide antérieure.
• Ayant reçu un traitement par un agent anticancéreux, par exemple:
• Agents standards dans les 2 semaines ou 5 demi-vies, selon l’éventualité la plus courte, précédant la première dose d’epcoritamab (sauf AcM anti-CD20, BTKi et BCL2i, qui peuvent être administrés jusqu’à la première dose complète d’epcoritamab) ; ou
• Traitement par lymphocytes T porteurs de récepteurs antigéniques chimériques (CART) dans les 100 jours avant la première dose d’epcoritamab.
• Ayant reçu un traitement par un médicament expérimental dans les 4 semaines ou 5 demi-vies, selon l’éventualité la plus courte, avant la première dose d’epcoritamab.
• Étant atteints d’une maladie auto-immune ou d’autres maladies nécessitant un traitement immunosuppresseur permanent ou à dose élevée.
• Étant atteints d’une anémie hémolytique auto-immune non contrôlée ou thrombocytopénie immune (nécessitant > 20 mg de prednisolone par jour) ou d’une autre pathologie concomitante non contrôlée.
• Étant atteints d’une maladie cardiaque cliniquement significative, selon les définitions.
• En cas d’antécédents de maladie cardiovasculaire, une consultation cardiologique est requise dans les 60 jours après l’inclusion.
• Âgés de ≥ 75 ans et atteints de 2 maladies cardiovasculaires ou plus de grade ≥ 2.
• Ayant été vaccinés par des vaccins vivants atténués dans les 28 jours précédant le début du traitement par epcoritamab.
• Présentant des toxicités dues à des traitements anticancéreux antérieurs non résolues.
• Ayant des antécédents ou une présence de trouble cliniquement pertinent affectant le système nerveux central (SNC).
• Ayant un score d’encéphalopathie associée aux cellules immunoeffectrices (ECI) de moins de 8 à l’inclusion dans l’étude.
• Ayant une tumeur maligne connue passée ou actuelle autre qu’un diagnostic d’inclusion, sauf pour :
• Un carcinome cervical de stade 1B ou inférieur;
• Un carcinome basocellulaire ou épidermoïde non invasif de la peau;
• Un cancer de la vessie superficiel non invasif;
• Un cancer de la prostate avec un taux actuel de PSA < 0,1 ng/ml;
• Tout cancer curable avec une RC d’une durée > 2 ans.
• Ayant des allergies, une hypersensibilité ou une intolérance présumées à l’epcoritamab ou d’autres AcM anti-CD20 ou à leurs excipients.
• Ayant fait l’objet d’une intervention chirurgicale lourde dans les 4 semaines précédant l’inclusion.
• Sérologie VHB positive.
• Sérologie VHC positive.
• Sérologie VIH positive.
• Présentant actuellement une infection bactérienne, virale, fongique, mycobactérienne ou parasitaire active ou une autre infection nécessitant un traitement systémique.
• Patients prévoyant de concevoir un enfant pendant leur participation à cette étude ou au cours des 12 mois suivant la dernière dose d’epcoritamab.
• Femme enceinte ou en cours d'allaitement.
• Pour les patients atteints de LLC R/R (bras 1): Ayant tout antécédent de SR ou signe indiquant une évolution potentielle de Richter, et n’étant pas en mesure de tolérer les médicaments réduisant la production d’acide urique.
• Pour les patients atteints du SR : Ayant reçu un diagnostic de SR dont le variant histopathologique n’est pas un LDGCB, et une GCSH autologue dans les 3 mois précédant la première dose d’epcoritamab.
• Pour les patients atteints du SR (bras 2A): Ayant reçu plus de 2 lignes de traitement antérieures pour le SR.
• Pour les patients atteints du SR (bras 2B): Ayant reçu plus de 2 lignes de traitement antérieures pour le SR, et n’étant pas en mesure de tolérer tous les médicaments réduisant la production d’acide urique
• Pour les patients atteints du SR (bras 2C): Ayant des antécédents de réactions allergiques ou anaphylactiques sévères, et ayant une contre-indication pour l’un quelconque des différents médicaments du schéma R-CHOP.
• Les patients atteints de LLC R/R (bras 3):
• Ayant reçu du vénétoclax dans les 24 mois avant l’augmentation progressive de la dose de vénétoclax pour cette étude et ayant présenté une progression sous traitement.
• Étant incapables d’avaler les médicaments administrés par voie orale ou présentant un trouble gastrointestinal pouvant altérer l’absorption des médicaments oraux.
• Ayant reçu des inducteurs du cytochrome P450 (CYP)3A4 ou des inducteurs du CYP3A4 puissants dans les 7 jours avant la première dose de vénétoclax.
• Nécessitant de la warfarine.

Critère(s) d’évaluation principal(aux) : Incidence des toxicités limitant la dose (TLD). Incidence et sévérité des événements indésirables (EI) et des événements indésirables graves (EIG). Incidence et sévérité du syndrome de libération des cytokines (SLC), du syndrome de neurotoxicité associé aux cellules immunoeffectrices (ICANS) et du syndrome clinique de lyse tumorale (SCLT). Incidence de l’interruption de dose, du retard de dose et de l’intensité de dose. TRG, tel qu’évalué par le CEI.