Etude GEOMETRY-E : étude de phase 3, randomisée, évaluant le capmatinib en association avec l'osimertinib par rapport à une chimiothérapie par un doublet à base de platine et de pemetrexed, chez des patients ayant un cancer pulmonaire non à petites cellules (CPNPC) localement avancé ou métastatique hébergeant des mutations activatrices de l'EGFR qui ont progressé après un traitement EGFR-TKI de génération précédente et dont les tumeurs sont négatives pour la mutation T790M et porteuse d’une amplification de MET.

Résumé

<p class="ql-align-justify">Le cancer du poumon non à petites cellules (CPNPC) est une forme courante de cancer du poumon qui se divise en plusieurs sous-types, dont l'un des plus importants concerne les mutations du récepteur du facteur de croissance épidermique (EGFR). EGFR est une protéine présente à la surface des cellules et qui joue un rôle dans la régulation de la croissance cellulaire. Les mutations EGFR sont fréquentes dans certains sous-types de CPNPC et peuvent être ciblées par des traitements spécifiques. Le gène T790M est une mutation spécifique qui peut affecter la réponse au traitement par inhibiteurs de l'EGFR.<p class="ql-align-justify"><br><p class="ql-align-justify">Le but de cette étude est d’évaluer l'activité anticancéreuse du capmatinib en association avec l'osimertinib par rapport à la chimiothérapie double à base de platine et de pémétrexed comme traitement de deuxième intention chez les patients atteints d'un cancer du poumon non à petites cellules (CPNPC) avancé ou métastatique avec récepteur du facteur de croissance épidermique. (EGFR), T790M négatif, facteur de transition mésenchymateux à épithélial (MET) amplifié qui a progressé après les inhibiteurs de la tyrosine kinase (ITK) de l'EGFR.<p class="ql-align-justify"><br><p class="ql-align-justify">Cette étude sera divisée en deux parties, en effet, la partie randomisée sera précédée d'une partie de sécurité dans laquelle la dose recommandée de l'association de capmatinib et d'osimertinib sera évaluée.<p class="ql-align-justify"><br><p class="ql-align-justify">Dans la partie 1, les patients recevront la dose initiale de capmatinib par voie orale deux fois par jour et d'osimertinib par voie orale une fois par jour. Si une diminution de la dose est nécessaire, une dose plus faible sera définie.<p class="ql-align-justify"><br><p class="ql-align-justify">Dans la partie 2 randomisée, les patients seront répartis aléatoirement dans deux groupes.<p class="ql-align-justify"><br><p class="ql-align-justify">Les patients du 1er groupe recevront le capmatinib en association avec l'osimertinib, administrés selon le schéma thérapeutique recommandé (défini dans la partie 1).<p class="ql-align-justify"><br><p class="ql-align-justify">Les patients du 2ème groupe recevront la chimiothérapie double à base de platine + pémétrexed selon les directives locales.<p class="ql-align-justify"><br><p class="ql-align-justify">Le traitement respectif sera poursuivi jusqu'à ce que le participant présente l'un des éléments suivants : progression documentée de la maladie, retrait du consentement, grossesse, perdu de vue ou décès.<p class="ql-align-justify"><br><p class="ql-align-justify">Les patients qui auront progressé dans le bras platine-pemetrexed seront autorisés à passer au capmatinib en association avec un traitement par osimertinib après confirmation de la maladie évolutive.

Population cible

• Type de cancer : thérapeutique
• Sexe : hommes et femmes
• Age : Supérieur ou égal à 18 ans.

Références de l'essai

• N°RECF : RECF-004647
• EudraCT/ID-RCB : 2020-003677-21
• Liens d'intérêt : https://www.clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04816214

Caractéristiques de l'essai

• Type de l'essai : thérapeutique
• Essai avec tirage au sort : Oui
• Essai avec placebo : Non
• Phase : 3
• Etendue d'investigation : multicentrique - Monde

Détails plus scientifiques

Titre officiel de l’essai : A Phase III Randomized, Controlled, Open-label, Multicenter, Global Study of Capmatinib in Combination With Osimertinib Versus Platinum - Pemetrexed Based Doublet Chemotherapy in Patients With Locally Advanced or Metastatic NSCLC Harboring EGFR Activating Mutations Who Have Progressed on Prior Generation EGFR-TKI Therapy and Whose Tumors Are T790M Mutation Negative and Harbor MET Amplification (GEOMETRY-E)

Résumé à destination des professionnels : Il s'agit d'une étude mondiale de phase 3 multicentrique, ouverte, randomisée, contrôlée par actif.<p class="ql-align-justify"><br><p class="ql-align-justify">L'étude comprend une première partie de sécurité pour évaluer la sécurité et la tolérabilité du capmatinib en association avec l'osimertinib et pour confirmer la dose recommandée pour la partie randomisée, et une partie randomisée qui évalue l'efficacité et la sécurité du capmatinib en association.<p class="ql-align-justify"><br><p class="ql-align-justify">Partie 1&nbsp;: jusqu'à 2 niveaux de dose de capmatinib en association avec l'osimertinib peuvent être étudiés.<p class="ql-align-justify">Les patients reçoivent la dose initiale de capmatinib PO deux fois par jour et d'osimertinib PO une fois par jour. Si une diminution de la dose est nécessaire, une dose plus faible est définie.<p class="ql-align-justify"><br><p class="ql-align-justify">Partie randomisée&nbsp;: les patients sont randomisés en 2 bras d’étude.<p class="ql-align-justify"><br><p class="ql-align-justify">- Bras expérimental&nbsp;: les patients reçoivent le capmatinib en association avec l'osimertinib administré selon le schéma thérapeutique recommandé (défini dans la partie 1).<p class="ql-align-justify"><br><p class="ql-align-justify">- Bras contrôle&nbsp;: les patients reçoivent la chimiothérapie double à base de platine + pémétrexed (IV) selon les directives locales.<p class="ql-align-justify"><br><p class="ql-align-justify">Le traitement respectif est poursuivi jusqu'à ce que le participant présente l'un des éléments suivants : progression documentée de la maladie selon les critères d'évaluation de la réponse dans les tumeurs solides 1.1 (RECIST 1.1) (tel qu'évalué par l'investigateur dans la partie préliminaire et tel qu'évalué par l'investigateur confirmé par le comité d'examen indépendant en aveugle (BIRC) dans la partie randomisation), retrait du consentement, grossesse, perdu de vue ou décès.<p class="ql-align-justify"><br><p class="ql-align-justify">Les participants qui ont progressé dans le bras platine-pemetrexed sont autorisés à passer au capmatinib en association avec un traitement par l'osimertinib après confirmation par BIRC de la maladie évolutive définie par RECIST 1.1.

Objectif(s) principal(aux) : Evaluer l'incidence des toxicités limitant la dose. Evaluer la survie sans progression.

Objectifs secondaires :

• Evaluer le pourcentage de participants ayant subi des ajustements de dose (réductions, interruption ou arrêt définitif) et les raisons par bras de traitement.
• Evaluer l' intensité de dose de chaque médicament à l'étude (partie 1).
• Evaluer la durée médiane d'exposition à chaque médicament à l'étude (partie 1).
• Evaluer les paramètres pharmacocinétiques des traitements (partie 1).
• Evaluer la durée de réponse (partie 1 et partie randomisée).
• Evaluer le taux de réponse global (partie 1 et partie randomisée).
• Evaluer le temps de réponse (partie 1).
• Evaluer le taux de contrôle des maladies ((partie 1 et partie randomisée).
• Evaluer la survie sans progression (partie 1).
• Evaluer le taux de réponse intracrânienne globale (partie randomisée).
• Evaluer le délai de réponse (partie randomisée).
• Evaluer la survie sans progression après la prochaine ligne de traitement (PFS2) (partie randomisée).
• Evaluer les concentrations plasmatiques de l'osimertinib et de ses métabolites (partie randomisée).
• Evaluer la survie globale (partie randomisée).
• Evaluer le changement par rapport à la valeur initiale du score EORTC QLQ-C30 (partie randomisée).
• Evaluer le changement par rapport à la ligne de base du score EORTC QLQ-LC13 (partie randomisée).
• Evaluer le changement par rapport à la ligne de base du score EQ-5D-5L (partie randomisée).
• Evaluer le changement par rapport à la ligne de base dans l'index NCCN FACT-Brain Symptom (partie randomisée).
• Evaluer le délai jusqu'à la détérioration des symptômes pour le questionnaire EORTC QLQ-C30 (partie randomisée).
• Evaluer le délai jusqu'à la détérioration des symptômes pour le questionnaire EORTC QLQ-LC13 (partie randomisée).
• Evaluer le délai jusqu'à la détérioration des symptômes pour le questionnaire NCCN FBrSl (partie randomisée).
• Evaluer le durée de la réponse intracrânienne (partie randomisée).
• Evaluer le délai de réponse intracrânienne (partie randomisée).
• Evaluer le taux de contrôle des maladies intracrâniennes (partie randomisée).

Critères d’inclusion :

• Age ≥ 18 ans.
• Diagnostic histologiquement ou cytologiquement confirmé de cancer du poumon non à petites cellules
• Avec mutations de l'EGFR connues pour être associées à la sensibilité de l'EGFR TKI, à l'EGFR T790M négatif et à l'amplification du gène MET.
• CPNPC de stade IIIB/IIIC ou IV.
• Les patients doivent avoir progressé sur une ligne de traitement antérieure (ITK EGFR de 1re/2e génération, osimertinib ou autres ITK EGFR de troisième génération) pour une maladie avancée/métastatique (stade IIIB/IIIC) et doivent être candidats au platine (cisplatine ou carboplatine) - doublet pemétrexed.
• Statut de performance (PS) de l’Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 ou 1.
• Les participants doivent avoir récupéré de toutes les toxicités liées à un traitement systémique antérieur avec un grade ≤ 1 Événement indésirable des critères de terminologie communs 5.0 (CTCAE v 5.0).
• Au moins une lésion mesurable telle que définie par RECIST 1.1.
• Consentement éclairé signé.

Critères de non inclusion :

• Traitement antérieur avec un inhibiteur de MET ou un traitement ciblant le HGF.
• Participants présentant des métastases symptomatiques du système nerveux central (SNC) qui sont neurologiquement instables ou qui ont eu besoin de doses croissantes de stéroïdes dans les 2 semaines précédant l'entrée à l'étude pour gérer les symptômes du SNC.
• Méningite carcinomateuse.
• Présence ou antécédents d'une maladie maligne autre qu'un CPNPC qui a été diagnostiquée et/ou a nécessité un traitement au cours des 3 dernières années.
• Présence ou antécédents de maladie pulmonaire interstitielle ou de pneumopathie interstitielle, y compris une pneumopathie radique cliniquement significative.
• Syndrome du QT long, antécédents familiaux de mort subite idiopathique ou syndrome congénital du QT long.
• Maladies cardiaques cliniquement significatives et incontrôlées.
• Altérations moléculaires connues qui peuvent rendre les participants éligibles à des thérapies ciblées alternatives.

Critère(s) d’évaluation principal(aux) : L'incidence des toxicités limitant la dose et le temps de survie sans progression.