Étude GFM-AZA-LDE : étude de phase 1b évaluant la tolérance et la faisabilité d’un traitement associant du sonidegib (LDE225), un inhibiteur de smoothened (SMO), et de l’azacitidine, chez des patients ayant un syndrome myélodysplasique de risque intermédiaire-2 ou élevé, ne répondant pas au traitement par azacitidine.

Mis à jour le

Type(s) de cancer(s) :

  • Syndromes myélodysplasiques (SMD) de risque intermédiaire-2 ou élevé.

Spécialité(s) :

  • Chimiothérapie
  • Thérapies Ciblées

Sexe :

hommes et femmes

Catégorie âge :

Supérieur ou égal à 18 ans.

Promoteur :

Groupe Français des Myélodysplasies (GFM)

Etat de l'essai :

clos aux inclusions

Financement :

Novartis Pharma

Avancement de l'essai :

Ouverture effective le : 10/02/2015
Nombre d'inclusions prévues : 36
Nombre effectif : 6 au 16/10/2015
Clôture effective le : 12/02/2018

Résumé

L’objectif de cette étude est d’évaluer la tolérance et la faisabilité d’un traitement associant du sonidegib (LDE225) et de l’azacitidine, chez des patients ayant un syndrome myélodysplasique de risque intermédiaire-2 ou élevé, ne répondant pas au traitement par azacitidine. Les patients recevront un traitement comprenant des comprimés de sonidegib (LDE225) administrés en continu et de l’azacitidine administré en injection sous cutané pendant sept jours consécutifs. Ce traitement sera répété tous les vingt-huit jours, pendant six cures. Les patients ayant obtenu une réponse clinique significative recevront le sonidegib (LDE225) et l’azacitidine jusqu’à la rechute.

Population cible

  • Type de cancer : thérapeutique
  • Sexe : hommes et femmes
  • Age : Supérieur ou égal à 18 ans.

Références de l'essai

  • N°RECF : RECF2340
  • EudraCT/ID-RCB : 2013-003108-38
  • Liens d'intérêt : http://clinicaltrials.gov/show/NCT02323139

Caractéristiques de l'essai

  • Type de l'essai : thérapeutique
  • Essai avec tirage au sort : Non
  • Essai avec placebo : Non
  • Phase : 1
  • Etendue d'investigation : multicentrique - France

Contacts de l’essai

Scientifique de l'essai

Norbert VEY

232 boulevard de Sainte Marguerite,
13273 Marseille,

04 91 22 37 47

http://www.institutpaolicalmettes.fr

Contact public de l'essai

Norbert VEY

232 boulevard de Sainte Marguerite,
13273 Marseille,

04 91 22 37 47

http://www.institutpaolicalmettes.fr

Détails plus scientifiques

Titre officiel de l’essai : Étude de phase 1b du LDE225, un inhibiteur de smoothened, en association à l’azacitidine, chez les patients présentant un syndrome myélodysplasique de haut risque (IPSS int 2 et élevé) en échec d’azacitidine.

Résumé à destination des professionnels : Il s’agit d’une étude de phase 1b, non randomisée et multicentrique. Les patients reçoivent un traitement comprenant du sonidegib (LDE225) PO en continu et de l’azacitidine SC pendant 7 jours consécutifs. Ce traitement est répété tous les 28 jours, pendant 6 cures. Les patients ayant une réponse clinique significative reçoivent le traitement jusqu’à progression.

Objectif(s) principal(aux) : Évaluer la tolérance et la faisabilité d’un traitement associant le sonidegib (LDE225) et l’azacitidine.

Objectifs secondaires :

  • Déterminer le taux de réponse complète (RC), de réponse partielle (RP), d’amélioration hématologique (AH) (IWG 2006) d’un traitement associant du sonidegib (LDE225) et de l’azacitidine.
  • Déterminer le taux de réponse (IWG 2000).
  • Déterminer le profil de toxicité et de sécurité du traitement.
  • Déterminer la durée de réponse.
  • Déterminer la survie globale.
  • Déterminer la corrélation entre le statut mutationnel, le statut d’acétylation des protéines et le profil de méthylation avant et pendant traitement.

Critères d’inclusion :

  • Age ≥ 18 ans.
  • Syndrome myélodysplasique (classé selon WHO et FAB) incluant : AR, RARS, RCMD, RCMD-RS, RAEB, RAEB-t et CMML avec GB < 13 G/L.
  • IPSS ≥ 1,5 (intermédiaire-2 et élevé) au début du traitement par azacitidine.
  • Absence de réponse complète (RC), de réponse partielle (RP), de réponse complète médullaire, ou amélioration hématologique (AH) (selon IWG 2006), après un minimum de 6 cures d’azacitidine administré seul à 75 mg/m²/j, pendant 7 jours par cure ; Les patients avec une réduction de dose d’azacitidine préalable sont éligibles tant que la dose totale par cure ≥ 350 mg/m2/cure (50 mg/m²/j pendant 7 jours ou 75 mg/m2/j pendant 5 jours) ; Absence de critères de progression médullaire.
  • Pourcentage de blastes médullaires entre 10 et 30 %.
  • Indice de performance ≤ 2 (ECOG).
  • Fonction hépatique : bilirubine totale ≤ 1,5 x LNS, transaminases <= 2,5 x LNS (sauf en cas d’implication leucémique).
  • Fonction rénale : créatinine sérique ≤ 1,5 x LNS.
  • Créatine kinase ≤ 1,5 x LNS.
  • Adhésion au programme de suivi de l’étude.
  • Contraception efficace pour les hommes et les femmes en âge de procréer jusqu’à 3 mois après la fin du traitement.
  • Acceptation de se renseigner sur les procédures de conservation du sperme.
  • Consentement éclairé signé.

Critères de non inclusion :

  • Traitement antérieur par sonidegib (LDE225), ou par un autre inhibiteur de smoothened (SMO).
  • Allogreffe dans les 4 mois précédant l’inclusion ou autogreffe dans les 4 semaines précédentes.
  • Dernière dose d’azacitidine administrée plus de 3 mois avant l’inclusion.
  • Traitement par érythropoïétine (EPO), granulocyte colony-stimulating factor (G-CSF) ou tout autre agent non cytotoxique dans les 30 jours avant l’inclusion.
  • Traitement par chimiothérapie intensive ou par chimiothérapie orale à faible dose, dans les 30 jours précédant l'inclusion.
  • Traitement en cours par AVK s’il ne peut être remplacé par une médication indépendante du CYP2C9.
  • Traitement en cours fortement inducteur ou inhibiteur du CYP3A4/5 ou des CYP2B6 ou CYP2C9; Les inhibiteurs forts du CYP3A4/5 devant être interrompus au moins 7 jours avant le début du traitement et les inducteurs forts, 2 semaines avant le début du traitement.
  • Infection sévère ou toute autre affection sévère non contrôlée et toute chirurgie lourde dans les 15 jours précédant l’inclusion.
  • Hypersensibilité connue au sonidegib (LDE225) ou à l’azacitidine.
  • Incapacité à absorber des capsules.
  • Antécédent ou signes d’atteinte du système nerveux central (SNC) par la maladie.
  • Antécédent de maladie ou de chirurgie digestive pouvant interférer avec l’absorption du sonidegib (LDE225).
  • Maladie neuromusculaire chronique ou prise de médicaments connus pour donner des rhabdomyolyses. La pravastatine pourra être tolérée sous réserve d’une surveillance rapprochée.
  • Toute activité physique intense actuelle ou future pouvant entraîner une élévation des CPK. Les activités physiques intenses et soutenues doivent être limitées pendant la durée de l’essai.
  • Néoplasie active à l’exception de carcinome cutané non mélanome et de carcinome du col utérin in situ. Les patients ayant un autre type de néoplasie mais sans signe évolutif depuis 5 ans ou plus sont éligibles.
  • Sérologie VIH positive.
  • Autre maladie grave ou conditions médicales pouvant interférer avec la compréhension de l'étude par le patient, la sécurité du patient, l’observance aux procédures de l’étude et à toutes autres exigences du protocole.
  • Patient ayant participé à un essai clinique avec un produit à l’étude durant les 30 jours précédents.
  • Femme enceinte, susceptible de l’être ou en cours d’allaitement.

Critère(s) d’évaluation principal(aux) : Tolérance selon le CTCAE V4.

Carte des établissements