Etude GFM-CPX-MDS : étude de phase 1-2, visant à évaluer l’efficacité du traitement par CPX-351, en première intention ou après échec d’un agent hypométhylant, chez des patients ayant un syndrome myélodysplasique de haut risque.

Mis à jour le

Type(s) de cancer(s) :

  • Syndromes myélodysplasiques (SMD) de haut risque en 1ère ligne de traitement ou ne répondant à un agent hypométhylant.

Spécialité(s) :

  • Chimiothérapie

Sexe :

hommes et femmes

Catégorie âge :

Entre 18 et 70 ans.

Promoteur :

Groupe Français des Myélodysplasies (GFM)

Etat de l'essai :

clos aux inclusions

Avancement de l'essai :

Ouverture prévue le : 15/03/2020
Ouverture effective le : 15/03/2020
Fin d'inclusion prévue le : 15/09/2022
Fin d'inclusion effective le : -
Dernière inclusion le : -
Nombre d'inclusions prévues:
France: 65
Tous pays: -
Nombre d'inclusions faites :
France: -
Tous pays: -
Nombre de centre prévus :
France: -
Tous pays: -

Résumé

Les syndromes myélodysplasiques sont des maladies de la moelle osseuse ou affections clonales des cellules-souches hématopoïétiques, qui présentent un trouble de différenciation aboutissant à un avortement intramédullaire des précurseurs myéloïdes et à des cytopénies sanguines. Le CPX-351 est une formulation liposomale de daunorubicine et de cytarabine encapsulée. L’agent hypométhylant est un traitement qui agit comme une chimiothérapie, mais réactif aussi à certains gènes des cellules anormales qui, inactivés, jouent un rôle dans l’évolution de la maladie. L’objectif de cette étude est d’évaluer l’efficacité du traitement par CPX-351 en première intention ou après échec d’un agent hypométhylant, chez des patients ayant un syndrome myélodysplasique de haut risque. Les patients seront répartis en 2 groupes : Les patients du 1er groupe recevront le CPX-351 pendant 90 minutes 1 jour sur 2 pendant 5 jours. En cas de rémission après le traitement, les patients recevront 4 cures d’un traitement de consolidation par le CPX-351. En cas d’échec de la 1ère cure de traitement d’induction, les patients recevront une 2ème cure Si une réponse est obtenue après la 2ème cure, les patients recevront alors 3 cures de consolidation par le CPX-351. Les patients du 2ème groupe, en échec de traitement par un agent hypométhylant, recevront un traitement d’induction suivi d’un traitement de consolidation comme ce qui suit : Les 5 premiers patients recevront un traitement d’induction par CPX-351 pendant 90 minutes à une dose initiale (niveau 1) 1 jour sur 2 pendant 5 jours. La dose de CPX-351 sera soit maintenue au niveau 1 pour 5 patients supplémentaires, 1 jour sur 2 pendant 5 jours, soit diminuée à un niveau 0. La dose de CPX-351 sera ensuite soit maintenue au niveau 1 pour 15 patients supplémentaires, soit maintenue à un niveau 0 soit diminuée du niveau 0 au niveau -1 pour les 5 patients suivants. Pour les patients traités au niveau 0 ou au niveau -1, la dose de CPX-351 sera administrée soit au niveau 0 pour 15 nouveaux patients ou au niveau -1 pour 20 nouveaux patients. L’étude sera interrompue si le niveau de toxicité est trop élevé chez les 5 premiers patients traités au niveau -1. Les patients recevront ensuite un traitement de consolidation : les patients ayant un taux de réponse complet ou partiel après induction par CPX-351 à la dose de niveau 1 ou 0, recevront 4 cures de consolidation de CPX-351 au 1er jour. Les patients ayant un taux de réponse complet ou partiel après induction à la dose de niveau -1, recevront 4 cures de consolidation de CPX-351 au 1er jour. Les patients qui n’auront pas de réponse après le traitement d’induction ne seront pas éligibles à une seconde induction et ne pourront pas continuer l’étude.

Population cible

  • Type de cancer : thérapeutique
  • Sexe : hommes et femmes
  • Age : Entre 18 et 70 ans.

Références de l'essai

  • N°RECF : RECF4219
  • EudraCT/ID-RCB : 2018-001139-27
  • Liens d'intérêt : http://clinicaltrials.gov/show/NCT04273802

Caractéristiques de l'essai

  • Type de l'essai : thérapeutique
  • Essai avec tirage au sort : Non
  • Essai avec placebo : Non
  • Phase : 1-2
  • Etendue d'investigation : multicentrique - France

Contacts de l’essai

Scientifique de l'essai

- NON PRéCISé

,
null ,

Contact public de l'essai

- NON PRéCISé

,
null ,

Détails plus scientifiques

Titre officiel de l’essai : Étude de phase I/II avec CPX-351 en première ligne ou en échec d'un agent hypométhylant chez des patients présentant un syndrome myélodysplasique de haut risque (IPSS int 2 et élevé).

Résumé à destination des professionnels : Il s’agit d’une étude de phase 1-2, non randomisée en groupes parallèles et multicentrique. Les patients sont répartis en 2 bras expérimentaux : - Cohorte A (première ligne de traitement) : les patients reçoivent du CPX-351 en IV pendant 90 min à J1, J3 et J5. En cas de rémission après traitement, les patients reçoivent 4 cures traitement de consolidation par CPX-351 à J1. En cas d’échec après la première cure d’induction, les patients reçoivent une 2ème cure à J1 et J3, selon le choix de l’investigateur. Si une réponse est obtenue après la 2ème cure, les patients reçoivent alors 3 cures d’un traitement de consolidation par CPX-351 à J1. - Cohorte B (échec de traitement par un agent hypométhylant) : les patients reçoivent un traitement d’induction puis un traitement de consolidation. *- Traitement d’induction : 25 patients reçoivent le traitement à la dose optimale. Les 5 premiers patients reçoivent le traitement d’induction par CPX-351 pendant 90 min à une dose initiale (niveau 1) à J1, J3, J5. Un comité indépendant détermine ensuite si la dose de CPX-351 peut être maintenue au niveau 1, à J1, J3 et J5 chez 5 nouveaux patients ou diminuée à un niveau 0 à J1 et J3. Le comité détermine ensuite si la dose de CPX-351 peut être maintenue au niveau 1 pour 15 nouveaux patients ou si elle doit être maintenue au niveau 0 ou diminuée à un niveau -1 pour 5 patients suivants. Pour les patients traités au niveau 0 ou au niveau -1, le comité détermine si la dose de CPX-351 peut être maintenue au niveau 0 pour 15 nouveaux patients ou au niveau -1 pour 20 nouveaux patients ou si l’étude doit être interrompue pour excès de toxicité chez les 5 premiers patients traités au niveau -1. Chaque réunion du comité indépendant se tient à J42 du traitement d’induction du dernier patient traité à un niveau de dose considéré. *- Traitement de consolidation : Les patients en RC/RCi ou RP après le traitement d’induction par CPX-351 à la dose de niveau 1 ou 0, reçoivent 4 cures d’un traitement de consolidation par CPX-351 à J1. Les patients en RC/RCi ou RP après le traitement d’induction à la dose de niveau -1, reçoivent 4 cures d’un traitement de consolidation par CPX-351 à J1. Les patients qui ne sont pas en RC/RCi ou RP après le traitement d’induction ne sont pas éligibles à une seconde induction et ne peuvent plus continuer l’étude. Une allogreffe de cellules souches hématopoïétiques est autorisée en cas de rémission (RC, RCi ou RP) après induction ou consolidation. Le nombre de cures de consolidation avant allogreffe est laissé à la discrétion de l’investigateur (4 au maximum). Règles de passage à l’étape suivante : Pour les patients du bras A qui n’obtiennent pas de rémission lors de la 1ère cure d’induction, une 2ème cure d’induction peut être administrée 2 à 5 semaines après la première, en l’absence de toxicité inacceptable reliée au CPX-351. La 1ère cure de consolidation est à administrer 5 à 8 semaines après le début de la dernière induction. La 2ème cure de consolidation est à administrer 5 à 8 semaines après le début de la 1ère cure de consolidation chez les patients ne présentant pas de progression de la maladie ni de toxicité inacceptable reliée au CPX-351. Traitement concomitant recommandé : Les patients sont hospitalisés à chaque cure et reçoivent des soins de soutien adéquats, notamment des transfusions de sang et de produits sanguins, des antibiotiques, une prophylaxie antifongique administrée conformément aux recommandations locales et le cas échéant un antiémétique. Les patients seront suivis pendant une période de 12 mois.

Objectif(s) principal(aux) : Evaluer le taux de réponse au CPX-351 (RC, RCi, PR).

Objectifs secondaires :

  • Déterminer le délai d’obtention de la réponse complète et la durée de la réponse.
  • Déterminer la survie globale et la survie sans évènement.
  • Déterminer la tolérance et le profil de toxicité du CPX-351.
  • Déterminer la durée des cytopénies et le temps d’hospitalisation.
  • Déterminer la faisabilité d’une transplantation allogénique de cellules souches hématopoïétiques après le traitement par CPX-351.
  • Déterminer l’impact du profil cinétique du ligand Fms-like tyrosine kinase3 soluble (sFLC) au cours de l’induction sur le pronostic des patients.

Critères d’inclusion :

  • COHORTE A :
  • Age ≥ 18 ans et ≤ 70 ans.
  • Patients non traités, à l’exception d’un traitement par ESA, lenalidomide ou bien sans chimiothérapie pour le SMD au cours de la phase à faible risque.
  • Blastes médullaires < 20 %.
  • Indice de performance ≤ 1.
  • COHORTE B :
  • Age ≥ 18 ans.
  • Absence de réponse (RC, RCi, RP, ou amélioration hématologique en accords avec les critères IWG 2006) après un minimum de 6 cures de traitement à l’azacitidine seule à 75 mg/m2 par jour ou en rechute après une réponse.
  • Pourcentage de blastes médullaires < au double du taux de blastes médullaires à l’initiation de l’azacitidine.
  • CRITERES COMMUNS :
  • Tous les syndromes myélodysplasiques (selon WHO 2016) incluant une leucémie myélomonocytaire chronique (CMML) (même si taux des globules blancs > 13 x 10^9/L).
  • Eligible pour une chimiothérapie intensive standard.
  • Les patients ayant une fraction d’éjection ventriculaire gauche (FEVG) < 50% sont exclus de l’étude ainsi que les patients ayant déjà reçu une dose cumulative d’anthracycline ≥ 550 mg / m2 de daunorubicine.
  • Patient non réfractaire aux transfusions plaquettaires.
  • Absence de maladie cardiovasculaire sévère concomitante rendant la chimiothérapie impossible (ex. arythmies nécessitant un traitement chronique, insuffisance cardiaque congestive ou bien cardiopathie ischémique symptomatique, réduction de la fonction du ventricule gauche mesuré par ventriculographie isotopique (MUGA) ou bien par échocardiogramme).
  • Non réfractaire aux transfusions plaquettaires.
  • Score pronostique international (IPSS) très élevé ou intermédiaire-2.
  • Fonction rénale : clairance de la créatinine ≥ 60 mL/min (formule de Cockcroft-Gault) pour les patients avec un taux de créatinine > 1,5 x LNS ou sérum de la créatine < 2mg/dL.
  • Fonction hépatique : bilirubine sérique totale ≤ 2,5 x LNS (ou bilirubine directe ≤ LNS pour un taux de bilirubine totale ≥ 2 g / dL) ; transaminases ≤ 2,5 x LNS et phosphatase alcaline ≤ 5 x LNS (si > 2,5 x LNS, alors la fraction hépatique doit être ≤ 2,5 x LNS).
  • Les femmes acceptent une surveillance par un test de grossesse dans les 7 jours qui précèdent le traitement, le premier test se faisant à la visite d’éligibilité puis avant chaque cure. Elles acceptent de ne pas concevoir pendant le traitement et jusqu’à 6 mois après la fin définitive du traitement. Inclusion des patientes ménopausées, n’ayant pas leurs menstruations depuis plus de 2 ans, stérilisées chirurgicalement ou bien acceptant d’utiliser deux méthodes de contraception adéquates de prévention contre la grossesse.
  • Les hommes acceptent d’utiliser des préservatifs durant la période du traitement (y compris pendant les périodes de réduction de doses ou d’arrêt temporaire) et jusqu’à 6 mois après la fin définitive du traitement si le partenaire est en âge de procréer. Ils acceptent aussi de se renseigner sur les procédures de conservation du sperme avant de commencer le traitement.
  • Patient affilié ou bénéficiaire d’un régime de sécurité sociale.
  • Consentement éclairé signé.

Critères de non inclusion :

  • Infection active sévère ou autres conditions sévères non contrôlées.
  • Antécédent ou signes d’atteinte du SNC par la maladie.
  • Dernière dose d’azacitidine reçue plus de 4 mois avant l’inclusion.
  • Infection chronique connue par le VIH.
  • Antécédents de maladie de Wilson ou d’autres troubles liés au cuivre.
  • Cancer actif à l’exception des cancers de la peau non mélanomateux ou des carcinomes in situ du col utérin.
  • Patient traité par érythropoïétine (EPO), granulocyte colony-stimulating factor (G-CSF) ou tout autre agent cytotoxique ou non cytotoxique incluant la chimiothérapie orale, à l’exception de l’hydroxyurée dans les 30 jours précédant l’inclusion.
  • Patient sous corticoïdes non stabilisé à une dose ≤ 10 mg par jour équivalent de prednisone dans les 4 semaines précédant le début du traitement.
  • Allergie connue ou hypersensibilité aux composants du CPX-315.
  • Maladie incontrôlée intercurrente ou es circonstances qui pourraient gêner la conduite de l’étude, telles que, mais non limitées à celles-ci : maladie cardio-vasculaire non-contrôlée, y compris angine de poitrine ou insuffisance cardiaque, pancréatite, toute autre affection médicale ou psychiatrique ou conditions sociales qui pourraient interférer dans l’observance du patient.
  • Patient inclus dans un autre protocole de traitement testant un agent d’investigation au cours des 30 jours précédant l’inclusion.
  • Sérologie VIH, VHB ou VHC positive.
  • Femme enceinte ou en cours d’allaitement.

Critère(s) d’évaluation principal(aux) : Taux de réponse (RC, RCi, PR).

Carte des établissements