Étude GFPC 06-2018 : étude de phase 2, évaluant l'efficacité d’une chimiothérapie à base de sels de platine (carboplatine ou cisplatine) associé à du pémétrexed, de l’atézolizumab avec ou sans bévacizumab (si éligible), chez des patients ayant un cancer du poumon de stade IIIB / IV non squameux avec mutations EGFR, réarrangement ALK ou fusion ROS1 en progression après avoir reçu des thérapies ciblées.

Mis à jour le

Type(s) de cancer(s) :

  • Cancer du poumon localement avancé ou métastatique

Spécialité(s) :

  • Thérapies Ciblées

Sexe :

hommes et femmes

Catégorie âge :

Supérieur ou égal à 18 ans

Promoteur :

Centre François Baclesse

Etat de l'essai :

ouvert aux inclusions

Financement :

Roche SAS

Collaborations :

Groupe Français de Pneumo-Cancérologie (GFPC)

Avancement de l'essai :

Ouverture prévue le : -
Ouverture effective le : 02/09/2019
Fin d'inclusion prévue le : 15/06/2021
Fin d'inclusion effective le : -
Dernière inclusion le : 15/10/2019
Nombre d'inclusions prévues:
France: 149
Tous pays: -
Nombre d'inclusions faites :
France: 1
Tous pays: -
Nombre de centre prévus :
France: 31
Tous pays: -

Résumé

Le cancer du poumon se développe à partir de cellules situées dans le poumon et qui se sont multipliées de manière anormale pour former une masse ou une tumeur. Le cancer du poumon non à petites cellules (CPNPC) est un type de cancer du poumon, qui se différencie du cancer du poumon à petites cellules (CPPC) par la manière dont les cellules tumorales apparaissent au microscope. Le cancer du poumon non à petites cellules (CPNPC) est la forme de cancer du poumon la plus répandue, représentant environ 85% des 1,8 million de nouveaux cas de cancer du poumon diagnostiqués chaque année dans le monde, selon l'Organisation mondiale de la Santé. Le récepteur aux facteurs de croissance de l’épiderme (EGFR) est l’une des nombreuses protéines victimes d’altérations génétiques uniques identifiées dans le CBNPC qui affecte environ 15 à 21% de tous les patients qui en sont atteints. La translocation du gène ALK est une autre altération génétique. Elle correspond à un réarrangement entre deux gènes, c’est-à-dire qu’un morceau de gène va se détacher et se fixer dans un autre gène, à un autre endroit du génome. Dans le cas d’une translocation du gène ALK, l’altération provoque la multiplication non contrôlée des cellules cancéreuses. Les protéines de fusion ROS1 sont les principaux moteurs oncogènes chez certains patients ayant un CPNPC. Elles sont constitutivement actives et conduisent des voies de signalisation en aval telles que AKT ou MEK, selon le partenaire de fusion ROS1. L'activation constitutive de ces voies de signalisation entraîne une prolifération cellulaire et une tumorigenèse. Il y a plusieurs possibilités de traitement, selon le type et le stade du cancer : la chirurgie, la radiothérapie, la chimiothérapie, les thérapies ciblées, et l’immunothérapie. La chimiothérapie (appelée aussi chimio) est un traitement du cancer qui repose sur l’utilisation de médicaments. Elle vise à éliminer les cellules cancéreuses quel que soit l’endroit où elles se trouvent dans le corps, y compris celles qui n’ont pas été repérées par les examens d'imagerie. La chimiothérapie par voie générale agit soit en les détruisant directement, soit en les empêchant de se multiplier. On parle aussi de traitement systémique. Le carboplatine et le cisplatine sont des molécules qui se fixent à l’ADN et empêchent sa réplication, ce qui conduit à la mort cellulaire des cellules cancéreuses. Le pémétrexed est un agent antinéoplasique antifolate multicible qui agit en interrompant des processus métaboliques folate-dépendants essentiels à la réplication cellulaire. L’atézolizumab est un anticorps bloquant une protéine qui empêche le système immunitaire de travailler correctement et d’attaquer les cellules tumorales. Il aide le système immunitaire à les trouver et les détruire. Le bévacizumab est un anticorps monoclonal recombinant qui bloque l’angiogenèse en inhibant le récepteur au facteur de croissance de l’endothélium vasculaire (VEGF-A). Il prive ainsi la tumeur d’apport en éléments vitaux pour sa croissance et sa progression. L’objectif de cette étude est d’évaluer l'efficacité d’une chimiothérapie à base de sels de platine (carboplatine ou cisplatine) en association avec du pémétrexed, de l’atézolizumab avec ou sans bévacizumab chez des patients ayant un cancer du poumon de stade IIIB / IV non squameux avec mutations EGFR, réarrangement ALK ou fusion ROS1 en progression après des thérapies ciblées. Les patients seront répartis en 2 groupes de traitement : Les patients du 1er groupe recevront du carboplatine ou du cisplatine en association avec du pémétrexed, de l’atézolizumab et du bévacizumab. Ces traitements seront répétés toutes les 3 semaines jusqu’à 4 cures, en absence de rechute ou d’intolérance. Les patients répondant au traitement recevront ensuite un traitement d'entretien par atézolizumab, pémétrexed et bévacizumab toutes les 3 semaines. Les patients du 2ème groupe recevront un traitement équivalent au 1er groupe mais sans le bévacizumab. Ces traitements seront répétés toutes les 3 semaines jusqu’à 4 cures, en absence de rechute ou d’intolérance. Les patients répondant au traitement recevront ensuite un traitement d'entretien par atézolizumab et pémétrexed toutes les 3 semaines. Pendant le traitement, les patients seront suivis toutes les 6 semaines pendant 36 semaines maximum, puis toutes les 9 semaines. Les patients sortis d’étude pour progression seront suivis tous les 6 mois. A la fin de l’étude, les patients seront suivis tous les 3 mois. Les examens de suivis comprendront une évaluation tumorale avec notamment un examen physique, des scanners (thoracique et abdomino-pelvien), une IRM pelvienne et des questionnaires sur la qualité de vie.

Population cible

  • Type de cancer : thérapeutique
  • Sexe : hommes et femmes
  • Age : Supérieur ou égal à 18 ans

Références de l'essai

  • N°RECF : RECF4068
  • EudraCT/ID-RCB : 2019-000727-41
  • Liens d'intérêt : http://clinicaltrials.gov/show/NCT04042558

Caractéristiques de l'essai

  • Type de l'essai : thérapeutique
  • Essai avec tirage au sort : Non
  • Essai avec placebo : Non
  • Phase : 2
  • Etendue d'investigation : multicentrique - France

Contacts de l’essai

Scientifique de l'essai

Olivier BYLICKI

Boulevard Sainte-Anne,
83800 Toulon,

04 83 16 20 14

www.sainteanne.org/

Contact public de l'essai

Olivier BYLICKI

Boulevard Sainte-Anne,
83800 Toulon,

04 83 16 20 14

www.sainteanne.org/

Détails plus scientifiques

Titre officiel de l’essai : A multicenter phase II, open-label, non-randomized study evaluating platinum-pemetrexed-atezolizumab (+/- bevacizumab) for patients with stage IIIB/IV non squamous non-small cell lung cancer with EGFR mutations, ALK rearrangement or ROS1 fusion progressing after Targeted therapies.

Résumé à destination des professionnels : Il s’agit d’une étude de phase 2, non randomisée, en groupes parallèles et multicentrique. Les patients sont répartis en 2 groupes de traitement : - Groupe A : les patients reçoivent du carboplatine ou du cisplatine associé à du pémétrexed, de l’atézolizumab et du bévacizumab. Les patients sans progression reçoivent ensuite un traitement d'entretien par atézolizumab, pémétrexed et bévacizumab administrés à la même posologie toutes les 3 semaines. - Groupe B : les patients reçoivent le même traitement que dans le groupe A, mais sans bévacizumab. Les patients sans progression reçoivent ensuite un traitement d'entretien par atézolizumab et pémétrexed administré à la même posologie toutes les 3 semaines. Tous les traitements sont administrés en IV toutes les 3 semaines jusuq’à 4 cures. Pendant le traitement, les patients sont suivis toutes les 6 semaines jusqu'à 36 semaines, puis toutes les 9 semaines. Les patients sont traités jusqu’à progression de la maladie, toxicité inacceptable, retrait du consentement, décès ou perdu de vue. Les patients sortis d’étude pour progression sont suivis tous les 6 mois. A la fin de l’étude, les patients sont suivis tous les 3 mois. Les examens de suivis comprennent une évaluation de la tumeur avec notamment un examen physique, des scanners (thoracique et abdomino-pelvien), une IRM pelvienne et des questionnaires sur la qualité de vie.

Objectif(s) principal(aux) : - Evaluer le taux de réponse objective et le taux de réponse complète (RECIST 1.1).

Objectifs secondaires :

  • Evaluer la survie sans progression.
  • Evaluer la durée de réponse
  • Evaluer le délai avant détérioration.
  • Evaluer le changement par rapport aux valeurs initiales sur la base des symptômes du cancer du poumon déclarés par les patients (douleur thoracique, dyspnée et toux).
  • Evaluer le taux de réponse objective basée sur les critères iRECIST 1.1.
  • Evaluer la survie globale.
  • Evaluer la toxicité apparaissant pendant le traitement.

Critères d’inclusion :

  • Âge ≥ 18 ans et ≤ 75 ans.
  • Cancer du poumon non à petite cellules (CBNPC) non épidermoïde de stade IIIB / IV confirmé histologiquement ou cytologiquement (selon le système de classification de l'Union internationale contre le cancer [American Joint Committee on Cancer], 7ème édition).
  • Un patient présentant une mutation du gène de l'EGFR doit avoir progressé de sa maladie (pendant ou après le traitement) ou avoir une intolérance au traitement par un ou plusieurs inhibiteurs de tyrosine kinase (TKI) de l'EGFR, tels que l'erlotinib, le géfitinib, l'osimertinib ou un autre TKI de l'EGFR approprié pour le traitement de l'EGFR-muté d’un CBNPC. Les patients de stade IIIB doivent être non opérables (cela signifie qu’ils ne peuvent pas bénéficier d'une radio chimiothérapie suivie d'un traitement d'entretien par du durvalumab).
  • Un patient avec un oncogène de fusion ALK (confirmé par un laboratoire local) doit avoir présenté une progression de la maladie (pendant ou après le traitement) ou une intolérance au traitement par un ou plusieurs inhibiteurs de l'ALK (par ex. : le crizotinib, l'alectinib, le céritinib) approprié pour le traitement du CPNPC chez les patients présentant un oncogène de fusion ALK.
  • Un patient présentant un oncogène de fusion ROS1 (confirmé par un laboratoire local) doit avoir présenté une progression de la maladie (pendant ou après le traitement) ou une intolérance au traitement par un ou plusieurs inhibiteurs de ROS (à savoir le crizotinib,) approprié pour le traitement du CPNPC chez les patients avec Oncogène de fusion ROS1.
  • Un patient ayant des antécédents de métastases du SNC traitées, asymptomatiques est éligible seulement s’il présente des métastases supratentorielles et cérébelleuses (c'est-à-dire absence de métastases du mésencéphale, du pont, du bulbe rachidien ou de la moelle épinière).
  • Maladie mesurable, telle que définie par RECIST v1.1.
  • Indice de performance ≤ 2 (OMS).
  • Fonction hématologique : polynucléaires neutrophiles > 1,5 x 10^9/L (sans administration de facteurs stimulant les colonies de granulocytes), lymphocytes > 0,5 x 10^9/L, plaquettes > 100 x 10^9/L (sans transfusion) et hémoglobine ≥ 9 g/dL (les patients peuvent être transfusés pour répondre à ce critère).
  • Fonction de coagulation : INR ≤ 1,5 x LNS et TCA < 1,5 x LNS (uniquement pour les patients qui ne reçoivent pas de traitement anticoagulant ; les patients sous anticoagulant doivent recevoir une dose stable).
  • Fonction hépatique : bilirubine sérique ≤ 1,25 x LNS (≤ 3 x LNS dans le cas de syndrome de Gilbert), phosphatase alcaline ≤ 2,5 x LNS (< 5 x LNS dans le cas métastases hépatiques ou osseuses), et transaminases ≤ 2,5 x LNS (≤ 5 x LNS dans le cas de métastases hépatiques).
  • Fonction rénale : clairance de la créatinine ≥ 45 mL/min (si utilisation du carboplatine) ou ≥ 60 mL/min (si utilisation du cisplatine).
  • Fonction ionique : calcium sérique corrigé ≤ 1,5 mmol/L de calcium ionisé ou Ca ≤ 12 mg / dL ou taux de calcémie corrigée ≤ LNS).
  • Tous les patients présentant à l'analyse d'urine sur bandelette une protéine > 2+ à la sélection doivent réaliser une collecte d'urine sur 24 heures et confirmer une protéinémie ≤ 1 g / 24 heures
  • Abstinence, contraception efficace et absence de don de sperme pour les hommes.
  • Patient affilié ou bénéficiaire d’un régime de sécurité sociale.
  • Consentement éclairé signé.

Critères de non inclusion :

  • Métastases actives ou non traitées du SNC, déterminées par CTscan ou IRM au screening et lors d’une précédente évaluation.
  • Métastases cérébrales symptomatiques.
  • Progression de la maladie entre la fin du traitement sur le SNC et l’imagerie réalisée à la sélection.
  • Maladie leptoméningée.
  • Neuropathie périphérique de grade ≥ 2 selon les critères NCI CTCAE v4.0 (critère d’exclusion pour le cisplatine).
  • Signes cliniques d’obstruction gastro-intestinale ou nécessité d'une hydratation parentérale de routine, d'une nutrition par sonde.
  • Présence d'air libre abdominal non expliquée par une paracentèse ou une intervention chirurgicale récente.
  • Tuberculose active.
  • Douleur non contrôlée d’origine tumorale. Les patients chez qui un traitement antalgique est nécessaire doivent le recevoir à dose stable à l’entrée dans l’étude. Les lésions symptomatiques pouvant répondre à une radiothérapie palliative (par ex. : métastases osseuses ou métastases provoquant une compression nerveuse) doivent être traitées avant l’inclusion. Les patients doivent avoir récupérés des effets des irradiations. Il n’y a pas de période minimale de récupération requise. Un traitement locorégional de lésions métastatiques asymptomatiques dont la croissance pourrait probablement entraîner des déficits fonctionnels ou des douleurs.
  • Epanchement pleural non contrôlé, épanchement péricardique ou ascite nécessitant des procédures de drainage récurrentes (1 fois par mois ou plus fréquemment). Les patients avec des cathéters à demeure (par exemple, PleurX®) peuvent être inclus dans l’étude.
  • Antécédents de fibrose pulmonaire idiopathique, pneumonie organisée (par ex. : bronchiolite oblitérante), pneumopathie médicamenteuse, pneumopathie idiopathique ou signes de pneumonie active détectée sur le scanner pulmonaire de sélection. Des antécédents de pneumonie radique dans le champ irradié (fibrose) sont autorisés à l’inclusion.
  • Antécédents de diathèse hémorragique ou de coagulopathie documentée.
  • Antécédents de crise hypertensive ou d'encéphalopathie hypertensive.
  • Antécédents de perforations ou de fistules abdominales ou trachéosphagiennes dans les 6 mois précédant l'inclusion.
  • Antécédent de compression médullaire préalablement traitée et sans évidence que la maladie a été cliniquement stable pendant au moins les 2 semaines avant l'inclusion ou compression médullaire non entièrement traitée par chirurgie et/ou radiothérapie.
  • Antécédents de maladie auto-immune, notamment la myasthénie grave, la myosite, l'hépatite auto-immune, le lupus érythémateux systémique, la polyarthrite rhumatoïde, la maladie inflammatoire de l'intestin, la thrombose vasculaire associée au syndrome des antiphospholipides, la granulomatose de Wegener, le syndrome de Sjögren, le syndrome de Guillain-Barré, la vascularite ou glomérulonéphrite. Les patients ayant des antécédents d'hypothyroïdie d'origine auto-immune traités par un traitement substitutif peuvent être éligibles pour cette étude. Les patients présentant un diabète sucré de type 1 contrôlé avec une dose d'insuline stable sont éligibles pour cette étude. Les patients présentant un eczéma, un psoriasis, une névrodermite (lichen simplex chronicus) ou un vitiligo avec manifestations dermatologiques uniquement (par ex : les patients présentant un rhumatisme psoriasique seraient exclus) sont éligibles dans l’étude, s'ils répondent aux conditions suivantes : rash doit couvrir moins de 10 % de la surface du corps ; maladie bien contrôlée lors de l’inclusion et ne nécessite que des corticoïdes locaux de faible puissance ; Pas d’exacerbations aiguës de la pathologie sous-jacente dans les 12 derniers mois nécessitant une PUVA-thérapie [psoralène plus rayonnements ultraviolets de type A]), méthotrexate, rétinoïdes, agents biologiques, inhibiteurs oraux de la calcineurine, corticoïdes puissants ou corticoïdes oraux.
  • Hypercalcémie non contrôlée ou symptomatique.
  • Anticoagulation thérapeutique.
  • Déficience auditive (critère d’exclusion pour le cisplatine).
  • Plaie grave ne cicatrisant pas, ulcère actif ou fracture osseuse non traitée.
  • Autres affections malignes dans les 5 ans avant la sélection, à l'exception de celles présentant un risque négligeable de métastases ou de décès (par exemple, OS attendue à 5 ans > 90 %) traitées avec les résultats curatifs attendus (telles que le carcinome in situ du col de l'utérus dûment traité, cancer de la peau basocellulaire ou épidermoïde, cancer de la prostate localisé traité chirurgicalement dans un but curatif, carcinome intra canalaire traité chirurgicalement dans un but curatif).
  • Maladie cardiovasculaire significative, telle qu’une maladie cardiaque NYHA ≥ 3, infarctus du myocarde ou accident cérébrovasculaire dans les 3 mois avant la randomisation, arythmies instables ou angor instable.
  • Maladie cardiovasculaire cliniquement significative (dans les 6 mois précédant l'inclusion) non contrôlée par des médicaments ou pouvant gêner l'administration du traitement à l’étude : anévrisme aortique nécessitant une réparation chirurgicale ; thrombose artérielle récente ; hémoptysie (> une demi-cuillère à café de sang rouge vif par épisode (dans les mois précédant l'inclusion) (hémoptysie de degré 2).
  • Hypertension non contrôlée médicalement (définie comme un PAS > 150 et / ou un PAD > 100 mmHg).
  • Traitement par chimiothérapie préalable pour le CBNPC non épidermoïde de stade IV, sauf s'il y a moins de 3 cures administrées et un intervalle sans traitement d'au moins un an entre l'inclusion et la dernière chimiothérapie. Le patient qui a déjà reçu une chimiothérapie néoadjuvante ou adjuvante, une radiothérapie ou une chimio radiothérapie à visée curative pour la maladie non métastatique doit avoir une période sans traitement d'au moins 6 mois jusqu’à l'inclusion.
  • Radiothérapie dans les 21 jours précédant l'inclusion.
  • Traitement par un anticancéreux, incluant une hormonothérapie, dans les 14 jours précédant le début du traitement à l'étude.
  • Traitement en cours par corticostéroïdes pour la maladie du SNC.
  • Les patients qui reçoivent du dénosumab avant l'inclusion doivent accepter et pouvoir interrompre son utilisation et le remplacer par un bisphosphonate pendant leur participation à l’étude.
  • Irradiation stéréotaxique dans les 7 jours ou irradiation encéphalique totale dans les 14 jours précédant l'inclusion.
  • Traitement expérimental à visée thérapeutique dans les 28 jours précédant l'inclusion.
  • Traitement antérieur par agonistes du CD137 ou inhibiteurs de point de contrôle immunitaire, anticorps thérapeutiques anti-PD1 ou anti-PDL1. Les patients qui ont reçu un traitement par un antigène-4 associé au lymphocyte T cytotoxique (CTL-4) peuvent être autorisés si les critères suivants sont respectés : dernière dose d’anti-CTLA-4 au moins 6 semaines avant la randomisation ; aucun antécédent d’effets secondaires reliés à une réaction immune sévère (NCI CTCAE ≥ 3).
  • Traitement avec des agents immunostimulants systémiques (incluant, sans toutefois s'y limiter, les interférons, l'interleukine 2) dans les 4 semaines ou les 5 demi-vies du médicament, selon la durée la plus longue, avant l'inclusion. Un traitement préalable avec des vaccins anticancéreux est autorisé.
  • Prise d’antibiotiques oraux ou IV à visée thérapeutique dans les 2 semaines précédant l'inclusion. Les patients ayant reçu une antibiothérapie prophylactique (par ex., pour prévenir une infection urinaire d’une poussée de bronchopneumopathie chronique obstructive) sont éligibles.
  • Participation simultanée à toute étude clinique thérapeutique.
  • Traitement avec des médicaments immunosuppresseurs systémiques (y compris, sans toutefois s'y limiter, les agents corticostéroïdes, cyclophosphamide, azathioprine, méthotrexate, thalidomide et le facteur de nécrose tumorale [anti-TNF]) 2 semaines avant l'inclusion.
  • Les patients qui ont reçu un traitement aigü par un immunosuppresseur systémique à faible dose (≤ 10mg de prednisone oral ou équivalent) peuvent être inclus dans l’étude.
  • L'utilisation de corticostéroïdes (≤ 10 mg de prednisone oral ou équivalent) pour une bronchopneumopathie chronique obstructive, de minéralocorticoïdes (par ex. : fludrocortisone) pour les patients ayant une hypotension artérielle orthostatique ou de corticoïdes de substitution à faible dose pour une insuffisance corticosurrénalienne est autorisée.).
  • Utilisation régulière d’aspirine (> 325 mg par jour).
  • Anti-inflammatoires non stéroïdiens ou autres agents connus pour inhiber la fonction plaquettaire.
  • Biopsie ou autre intervention chirurgicale mineure dans les 7 jours précédant le traitement par bévacizumab.
  • Intervention chirurgicale majeure autre qu’à visée diagnostique dans les 28 jours précédant la randomisation ou intervention chirurgicale majeure prévue pendant l’étude.
  • Infections sévères dans les 4 semaines précédant l’inclusion, notamment hospitalisations pour complications infectieuses, bactériémie ou pneumonie grave.
  • Antécédents de réactions allergiques, anaphylactiques ou autres réactions d'hypersensibilité graves aux anticorps chimériques ou humanisés ou aux protéines de fusion.
  • Hypersensibilité ou allergie connue aux produits biopharmaceutiques produits à partir de cellules ovariennes de hamster chinois (CHO) ou de tout composant de l'atézolizumab.
  • Antécédents de réactions allergiques au cisplatine, au carboplatine ou à d'autres dérivés contenant du platine.
  • Sensibilité connue à n’importe quel composant du bévacizumab.
  • Patient dans l’incapacité ou peu disposé à se conformer aux exigences du protocole selon l’investigateur.
  • Patients ayant des maladies ou affections qui entravent leur capacité à comprendre, suivre et / ou se conformer aux procédures de l’étude
  • Toute autre maladie, dysfonctionnement métabolique, anomalie de l’examen clinique ou anomalie biologique faisant raisonnablement suspecter la présence d’une maladie ou d’un état contre-indiquant l’utilisation d’un médicament expérimental ou pouvant gêner l’interprétation des résultats ou faire courir au patient un risque élevé de complications du traitement.
  • Test positif pour le VIH. Tous les patients feront l’objet d’un test de dépistage du VIH avant leur inclusion dans l’étude. Les patients séropositifs pour le VIH ne sont pas éligibles.
  • Hépatite B active (chronique ou aiguë, définie par la présence d’antigène de surface du virus de l’hépatite B [AgHBs] à la sélection) ou une hépatite C. Les patients ayant des antécédents d’infection par le virus de l’hépatite B (VHB) ou d’infection guérie par ce virus (défini comme la présence d’anticorps anti-capside du VHB [anticorps anti-HBc] et l’absence d’AgHBs) sont éligibles. Un test de dépistage de l’ADN du VHB doit être effectué chez ces patients avant la randomisation. Les patients positifs pour des anticorps anti-VHC sont éligibles uniquement si un test par PCR est négatif pour l’ARN du VHC.
  • Patient privé de liberté, sous tutelle ou curatelle.
  • Femme enceinte ou en cours d’allaitement.

Critère(s) d’évaluation principal(aux) : Taux de réponse objective et taux de réponse complète.

Carte des établissements