Etude GLIOSTAR : étude de phase 1-2 randomisée évaluant la sécurité d'emploi et l'efficacité du L19TNF associé à la lomustine chez des patients ayant un glioblastome en première progression.

Résumé

Les glioblastomes sont les tumeurs cérébrales primaires les plus fréquentes et les plus agressives chez l'adulte. Le pronostic est mauvais malgré une thérapie multimodale comprenant chirurgie, radiothérapie et chimiothérapie. Il est donc urgent de trouver de nouveaux traitements. L'objectif de l'étude est d'évaluer la sécurité et l'efficacité de l'ajout du L19TNF à la lomustine, le traitement standard, chez les patients ayant un glioblastome lors de la première rechute. Les patients seront répartis de façon aléatoire dans deux groupes. Les patients du 1er groupe recevront le L19TNF par voie intraveineuse sur 2 heures les jours 1, 3 et 5, et 22, 24 et 26, et la lomustine par voie orale le 1er jour de chaque cure. Les patients du 2ème groupe recevront la lomustine par voie orale le 1er jour de chaque cure. Une cure dure 42 jours. Il y a 6 cures maximum. Les patients sont suivis toutes les 6 semaines jusqu'à 6 mois après la première administration du médicament, puis tous les 4 mois. Il y a une évaluation de la tumeur à 6 semaines, 3 mois, 6 mois et à intervalles de 3 mois par la suite. Les patients poursuivent le traitement jusqu'au nombre maximum de cures, progression confirmée de la maladie, toxicité/intolérabilité inacceptable, retrait du consentement ou à la discrétion du médecin traitant.

Population cible

• Type de cancer : thérapeutique
• Sexe : hommes et femmes
• Age : Supérieur ou égal à 18 ans

Références de l'essai

• N°RECF : RECF-005244
• EudraCT/ID-RCB : 2022-501822-39
• Liens d'intérêt : https://www.clinicaltrials.gov/study/NCT04573192

Caractéristiques de l'essai

• Type de l'essai : thérapeutique
• Essai avec tirage au sort : Oui
• Essai avec placebo : Non
• Phase : 1-2
• Etendue d'investigation : multicentrique - Europe

Détails plus scientifiques

Titre officiel de l’essai : Une étude visant à évaluer la sécurité et l'efficacité de la protéine de fusion anticorps humain-cytokine L19TNF ciblant la tumeur plus lomustine pour les patients atteints de glioblastome en première progression.

Résumé à destination des professionnels : Il s'agit d'une étude de phase 1-2, randomisée pour la phase 2, incluant 176 patients. Dans la phase 1, les patients reçoivent le traitement en escalade de dose. Dans la phase 2, les patients sont randomisés en 2 bras (1:1) : - Bras A (expérimental) : les patients reçoivent le L19TNF (IV sur 2h) à J1, J3 et J5, et J22, J24 et J26, et la lomustine (PO) à J1 de chaque cure. - Bras B (contrôle) : les patients reçoivent la lomustine (PO) à J1 de chaque cure. Une cure dure 42 jours. Il y a 6 cures maximum. Les patients sont suivis toutes les 6 semaines jusqu'à 6 mois après la première administration du médicament, puis tous les 4 mois. Il y a une évaluation de la tumeur à 6 semaines, 3 mois, 6 mois et à intervalles de 3 mois par la suite. Les patients poursuivent le traitement jusqu'au nombre maximum de cures, progression confirmée de la maladie, toxicité/intolérabilité inacceptable, retrait du consentement ou à la discrétion du médecin traitant.

Objectif(s) principal(aux) : Evaluer la sécurité du L19TN (Phase 1). Evaluer l'efficacité du L19TN (Phase 2)

Objectifs secondaires :

• Evaluer le taux de survie sans progression.
• Evaluer le taux de survie globale.
• Evaluer le taux de réponse globale.
• Evaluer le taux de contrôle de la maladie.
• Evaluer la durée de réponse.
• Evaluer les événements indésirables (graves) et lésions hépatiques d'origine médicamenteuse (norme CTCAE v.5.0).
• Evaluer la formation d'anticorps humains anti-protéine de fusion contre le L19TNF.

Critères d’inclusion :

• Age ≥ 18 ans.
• Glioblastome à première récidive ou progression non équivoque (critères RANO).
• Statut de méthylation du promoteur MGMT connu.
• IDH de type sauvage (Isocitrate DésHydrogénase).
• Pour les patients opérés pour une récidive : le rapport histologique doit documenter la récidive du glioblastome et une nouvelle IRM devra être réalisée 3 à 5 semaines après la chirurgie. Le traitement à l'étude devra commencer au minimum 4 semaines et au maximum 6 semaines après la chirurgie.
• Indice de performance de Karnofsky ≥ 70%.
• Fonction hématologique : hémoglobine ≥ 9,0 g/dL, polynucléaires neutrophiles ≥ 1,5 x 10^9/L et plaquettes ≥ 100 x 10^9/L.
• Fonction hépatique : bilirubine totale < 2,0 x LNS et transaminases < 2,5 x LNS.
• Fonction rénale : créatinine ≤ 1,5 x LNS et clairance de créatinine ≥ 60 mL/min.
• Rapport normalisé international ≤ 1,5 x LNS.
• Volonté et capacité de se conformer aux visites prévues, au plan de traitement, aux tests de laboratoire et aux autres procédures de l'étude.
• Test de grossesse négatif dans les 14 jours précédant le début du traitement pour les femmes en âge de procréer.
• Consentement éclairé signé.

Critères de non inclusion :

• Traitement antérieur pour un glioblastome en récidive, sauf la chirurgie.
• Résection chirurgicale ou biopsie du gliome dans les 4 semaines précédant le début du traitement de l'étude.
• Incapacité à passer une IRM avec prise de contraste.
• Traitement antérieur à la lomustine.
• Antécédents connus d'allergie au TNF ou à la lomustine, à tout excipient contenu dans le médicament à l'étude ou à toute autre protéine/peptide/anticorps humain administré par voie intraveineuse.
• Toute condition concomitante grave qui rend indésirable la participation du patient à l'étude ou qui pourrait compromettre le respect du protocole.
• Maladie auto-immune active ou antécédents de maladie autoimmune qui pourrait se détériorer lors de l'administration d'un agent immuno-stimulateur.
• Antécédents au cours de la dernière année de maladie cérébrovasculaire et/ou de syndromes coronariens aigus ou subaigus, y compris infarctus du myocarde, angine de poitrine instable ou stable sévère.
• Insuffisance cardiaque (critères de la New York Heart Association).
• Arythmies cardiaques cliniquement significatives ou nécessitant une médication permanente.
• Fraction d'éjection du ventricule gauche < 55% ou toute autre anomalie cliniquement significative observée lors des examens de base par électrocardiogramme et échocardiographie.
• Hypertension non contrôlée.
• Anévrisme artériel connu présentant un risque élevé de rupture.
• Maladie vasculaire périphérique ischémique (classification de Leriche-Fontaine).
• Antécédents médicalement documentés d'épisode dépressif majeur ou actif, de trouble bipolaire (I ou II), de trouble obsessionnel-compulsif, de schizophrénie, d'antécédents de tentative ou d'idées suicidaires, ou d'idées homicides, ou patient présentant des troubles graves et actifs de la personnalité.
• Anxiété ≥ grade 3 (CTCAE).
• Rétinopathie diabétique sévère telle que la rétinopathie non proliférante sévère et la rétinopathie proliférante.
• Traumatisme majeur, y compris chirurgie majeure dans les 4 semaines précédant l'administration du traitement à l'étude.
• Antécédents connus de tuberculose.
• Sérologie VIH positive.
• Sérologie VHB positive.
• Sérologie VHC positive.
• Nécessité d'une administration chronique de corticostéroïdes à forte dose ou d'autres médicaments immunosuppresseurs.
• Présence d'infections actives et non contrôlées ou d'une autre maladie grave concomitante qui ferait courir un risque excessif au patient ou interférerait avec l'étude.
• Tumeurs malignes concomitantes, à moins que le patient n'ait été exempt de maladie sans intervention pendant au moins 2 ans.
• Facteurs de croissance ou agents immunomodulateurs dans les 7 jours précédant l'administration du traitement de l'étude.
• Plaie, ulcère ou fracture osseuse grave et non cicatrisante.
• Traitement anticoagulant avec des antagonistes P2Y12 et des antagonistes de la vitamine K.
• Obligation d'utiliser simultanément d'autres traitements ou agents anticancéreux autres que les médicaments de l'étude.
• Toute vaccination vivante dans les 4 semaines précédant le traitement ou prévoir de recevoir une vaccination vivante pendant l'étude.
• Femme enceinte ou en cours d'allaitement.
• Patients sous tutelle, sous curatelle ou sous sauvegarde de justice.

Critère(s) d’évaluation principal(aux) : Survenue d'une toxicité limitant la dose. Survie globale (IRM selon les critères d'iRANO).