Étude GLOASIS : étude de phase 2, évaluant l'éfficacité d'un traitement associant le zanubrutinib, le venetoclax, le glofitamab ou un traitement associant le venetoclax et le glofitamab, chez des patients ayant un lymphome à cellules du manteau à haut risque non traité ou en rechute/réfractaire.

Mis à jour le

Type(s) de cancer(s) :

  • Lymphome à cellules du manteau.

Spécialité(s) :

  • Chimiothérapie
  • Thérapies Ciblées
  • Immunothérapie - Vaccinothérapie

Sexe :

hommes et femmes

Catégorie âge :

Entre 18 et 80 ans.

Promoteur :

The Lymphoma Academic Research Organisation (LYSARC)

Etat de l'essai :

ouvert aux inclusions

Financement :

Hoffmann-La Roche BeiGene

Avancement de l'essai :

Ouverture prévue le : 01/12/2024
Ouverture effective le : -
Fin d'inclusion prévue le : 01/01/2026
Fin d'inclusion effective le : -
Dernière inclusion le : -
Nombre d'inclusions prévues:
France: 76
Tous pays: 100
Nombre d'inclusions faites :
France: -
Tous pays: -
Nombre de centre prévus :
France: 12
Tous pays: 17

Résumé

Le lymphome à cellules du manteau (LCM) représente environ 6 % des lymphomes non hodgkiniens (LNH) et est un cancer rare et agressif, avec un fort risque de rechute, même après un premier traitement. Le traitement de choix pour les jeunes patients ayant un LCM repose sur une immunochimiothérapie contenant de la cytarabine à haute dose, suivie d’une greffe de cellules souches autologues (ASCT) et d’un entretien au Rituximab. Bien que ce traitement permette d’améliorer la survie sans progression (SSP) et la survie globale, notamment chez les sujets âgés, il n’empêche pas une rechute. Les options thérapeutiques actuelles, bien qu’efficaces pour certains patients, demeurent limitées, notamment chez ceux présentant une progression rapide ou une résistance aux traitements classiques. Les données récentes suggèrent que l’ajout d’agents ciblés, comme les inhibiteurs de BTK, dans un schéma sans ASCT pourrait offrir un bénéfice supplémentaire, réduisant la nécessité d’une ASCT et améliorant l’efficacité du traitement. D'où l'importance de nouvelles stratégies combinées pour améliorer à la fois l'efficacité et la tolérance des traitements
Cette étude a pour objectif d’évaluer l’efficacité et la sécurité de différentes associations thérapeutiques chez des patients ayant un lymphome à cellules du manteau (LCM) à haut risque, en première ligne de traitement ou en rechute/réfractaire.
Les patients seront répartis en 3 groupes :
1- Groupe 1 : Maladie primaire réfractaire ou progression dans les 24 mois suivant le premier traitement. les patients recevronbt un traitement associant le zanubrutinib, le venetoclax et le glofitamab.
2- Groupe 2 : LCM réfractaire ou progressif sous inhibiteur de BTK. Les patients recevront un traitement associant le venetoclax et le glofitamab.
3- Groupe 3 : Patients à haut risque nouvellement diagnostiqués et non traités (sous réserve d’approbation). Les patients recrvont un traitement associant le zanubrutinib, le venetoclax et le glofitamab.
L’objectif principal est d’évaluer l’efficacité et la tolérance de ces associations thérapeutiques chez des patients ayant un LCM à haut risque.
Les traitements seront administrés selon le schéma suivant :
- Groupe 1 et 3 : les patients recevront un traitement d'induction de 12 cycles, répété tous les 21 jours, associant l'obinutuzumab à J1, le zanubrutinib à J2, le glofitamab à J8 et le venetoclax à J3 à partir du cycle 2. Les patients recevront également un traitement d'entretien jusqu'à 23 cycles, associant le zanubrutinib et le venetoclax.
- Groupe 2 : les patients recevront un traitements d'induction de 12 cycles, répété tous les 21 jours, associant l'obinutuzumab à J1, le glofitamab à J8 et le venetoclax à J3. Les patients recevront également un traitement d'entretien jusqu'à 23 cycles, par le venetoclax.
Les évaluations comprendront une série de tests et d'examens à différentes phases :
1. Phase de sélection : Comprenant un examen clinique, une évaluation des antécédents médicaux, une évaluation de la tumeur (TDM, TEP-FDG), des tests sanguins et biochimiques, et une échocardiographie pour évaluer la fraction d’éjection.
2. Phase d’induction (C1-C12) : Comprenant un examen clinique, surveillance des effets indésirables, tests de laboratoire, évaluation de la réponse tumorale par TDM et TEP-FDG.
3. Phase d’entretien (C13-C35) : Comprenant un suivi clinique continu, tests de laboratoire réguliers, et évaluation radiologique à chaque cycle d’entretien.
Les patients seront suivis tous les 3 mois pendant 2 ans après la dernière dose, puis tous les 6 mois jusqu’à la fin de l’étude en 2028.
Le traitement se poursuivra jusqu’à progression de la maladie, avec un maximum de 35 cycles, et pourra être prolongé en cas de réponse complète confirmée.

Population cible

  • Type de cancer : Lymphome à cellules du manteau.
  • Sexe : hommes et femmes
  • Age : Entre 18 et 80 ans.

Références de l'essai

  • N°RECF : RECF-005770
  • EudraCT/ID-RCB : 2023-506706-40-00
  • Liens d'intérêt : https://www.clinicaltrials.gov/study/NCT06558604

Caractéristiques de l'essai

  • Type de l'essai : thérapeutique
  • Essai avec tirage au sort : Non
  • Essai avec placebo : Non
  • Phase : 2
  • Etendue d'investigation : multicentrique - France

Contacts de l’essai

Scientifique de l'essai

Clémentine SARKOZY

26 rue d’Ulm,
75005 Paris,

http://www.curie.fr/

Contact public de l'essai

Clémentine SARKOZY

26 rue d’Ulm,
75005 Paris,

http://www.curie.fr/

Détails plus scientifiques

Titre officiel de l’essai : Etude multicentrique ouverte de phase II évaluant le Glofitamab en association avec le Venetoclax plus le Zanubrutinib ou le Venetoclax seul chez des patients atteints d'un lymphome à cellules du manteau à haut risque non traité ou en rechute/réfractaire.

Résumé à destination des professionnels : il s'agit d'une étude de phase 2, non randomisée et multicentrique. Les patients seront répartis en 3 groupes : 1- Groupe 1 : Maladie primaire réfractaire ou progression dans les 24 mois suivant le premier traitement. les patients recevronbt un traitement associant le zanubrutinib, le venetoclax et le glofitamab. 2- Groupe 2 : LCM réfractaire ou progressif sous inhibiteur de BTK. Les patients recevront un traitement associant le venetoclax et le glofitamab. 3- Groupe 3 : Patients à haut risque nouvellement diagnostiqués et non traités (sous réserve d’approbation). Les patients recrvont un traitement associant le zanubrutinib, le venetoclax et le glofitamab. L’objectif principal est d’évaluer l’efficacité et la tolérance de ces associations thérapeutiques chez des patients ayant un LCM à haut risque. Les traitements seront administrés selon le schéma suivant : - Groupe 1 et 3 : les patients recevront un traitement d'induction de 12 cycles, répété tous les 21 jours, associant l'obinutuzumab à J1, le zanubrutinib à J2, le glofitamab à J8 et le venetoclax à J3 à partir du cycle 2. Les patients recevront également un traitement d'entretien jusqu'à 23 cycles, associant le zanubrutinib et le venetoclax. - Groupe 2 : les patients recevront un traitements d'induction de 12 cycles, répété tous les 21 jours, associant l'obinutuzumab à J1, le glofitamab à J8 et le venetoclax à J3. Les patients recevront également un traitement d'entretien jusqu'à 23 cycles, par le venetoclax. Les évaluations comprendront une série de tests et d'examens à différentes phases : 1. Phase de sélection : Comprenant un examen clinique, une évaluation des antécédents médicaux, une évaluation de la tumeur (TDM, TEP-FDG), des tests sanguins et biochimiques, et une échocardiographie pour évaluer la fraction d’éjection. 2. Phase d’induction (C1-C12) : Comprenant un examen clinique, surveillance des effets indésirables, tests de laboratoire, évaluation de la réponse tumorale par TDM et TEP-FDG. 3. Phase d’entretien (C13-C35) : Comprenant un suivi clinique continu, tests de laboratoire réguliers, et évaluation radiologique à chaque cycle d’entretien. Les patients seront suivis tous les 3 mois pendant 2 ans après la dernière dose, puis tous les 6 mois jusqu’à la fin de l’étude en 2028. Le traitement se poursuivra jusqu’à progression de la maladie, avec un maximum de 35 cycles, et pourra être prolongé en cas de réponse complète confirmée.

Objectif(s) principal(aux) : Évaluer l'efficacité d'une association de zanubrutinib/venetoclax/glofitamab ou venetoclax/glofitamab chez les sujets à haut risque atteints de lymphome à cellules du manteau (LCM) non traité ou en rechute/réfractaire (R/R).

Objectifs secondaires :

  • Évaluer l'efficacité et la sécurité de l'association zanubrutinib/venetoclax/glofitamab ou venetoclax/glofitamab par les critères d'évaluation secondaires suivants dans chaque cohorte.
  • Taux de réponse globaux (ORR) et taux de réponse complète (CRR) tels que déterminés par l'investigateur et par la revue d’imagerie centralisée.
  • Évaluer la Survie Sans Progression (PFS) à 12 mois à partir de la première dose du traitement à l'étude (critères de Lugano 2014). Chaque cohorte sera évaluée indépendamment.
  • Déterminer la durée de réponse (DOR).
  • Évaluer la survie sans événement (EFS), la survie sans maladie (DFS) et la survie globale (OS).
  • Déterminer le délai du prochain traitement anti-lymphome (TTNT).
  • Évaluer la sécurité et la tolérance.
  • Évaluer la réponse de maladie résiduelle moléculaire (MRD) dans le sang périphérique.
  • Évaluer les déterminants moléculaires de la réponse et de l'évolution clonale.
  • Évaluer les déterminants de la réponse du microenvironnement tumoral.
  • Étudier les mécanismes biologiques conduisant à la résistance.
  • Élaborer un test fonctionnel pour prédire la réponse in vitro au régime GLOASIS et découvrir la justification des options de récupération.
  • Évaluer la leucaphérèse/la collecte de cellules souches après le régime GLOASIS.
  • Évaluer la proportion de sujets recevant des cellules AutoSCT ou CAR-T (et retirés de l'étude clinique).
  • Effectuer des comparaisons indirectes des sujets de la cohorte C avec des cohortes externes de sujets traités avec d'autres options telles que les cellules CAR-T, la stratégie sans chimio (étude OASIS) ou l'immunochimiothérapie à haute dose.
  • Évaluer les relations entre les caractéristiques et les toxicités de base cliniques, biologiques et d'imagerie.
  • Évaluer l'évolution quantitative de l’ADN tumoral circulant dans le sang périphérique.
  • Déterminer la corrélation du MRD et de l'ADN tumoral circulant avec la réponse PET-CT. (Lugano 2014)

Critères d’inclusion :

  • Âge ≥ 18 ans et < 80 ans.
  • Lymphome à cellules du manteau histologiquement prouvé.
  • indice de performance (ECOG) ≤ 2.
  • Maladie mesurable.
  • Maladie de stade 2-4.
  • Espérance de vie > 3 mois.
  • Fonction hématologique : taux d'hémoglobine ≥ 8g/dL ; polynucléaires neutrophiles (NAN) ≥1000/mm3 (sujets présentant une atteinte de la moelle osseuse, la NAN doit être ≥ 500/mm3), plaquettes≥ 75 000/mm3 (sujets présentant une atteinte de la moelle osseuse, plaquettes ≥ 50 000/mm3).
  • Fonction hépatique : Bilirubine < 1,5 × LNS (sauf si maladie de Gilbert bilirubine totale doit être < 3 x LNS), transaminases ≤ 2,5 x LNS.
  • Fonction rénale : clairance de la créatinine ≥30 ml/min (Cockcroft Gault ou MDRD).
  • Maîtrise de langue officiel du pays sauf si la réglementation locale autorise des traducteurs indépendants.
  • Patient ayant un statut vaccinal SARS-COV2 conforme aux directives/recommandations nationales locales (COSV, ANRS MIE).
  • Effets indésirables d'un traitement anticancéreux antérieur doivent avoir disparu à un grade ≤ 1 (à l'exception des toxicités hématologiques).
  • Contraception efficace pour les hommes et les femmes en âge de procréer.
  • Patient disposé et capable de se conformer au protocole pendant toute la durée de l'étude.
  • Affiliation à un régime de sécurité sociale.
  • Consentement éclairé signé.
  • Patient cohorte A : Patient réfractaire primaire ou en progression dans les 24 mois suivant le début du traitement de première ligne.
  • Patient cohorte B : Patient ayant un lymphome à cellules du manteau en rechute/réfractaire (LCM R/R) ou progressif à un inhibiteur de BTK administré dans une ligne de traitement précédente.
  • Patient cohorte C : Patient à haut risque de rechute.

Critères de non inclusion :

  • Patient cohorte A : Patient réfractaires primaires à l'association IBTK et venetoclax ne sont pas éligibles.
  • Patient cohorte B : Patient présentant une maladie progressive sous l'association IBTK et venetoclax.
  • Patient cohorte C : Patient ayant été traité précédemment pour un lymphome à cellules du manteau.
  • Statut CD20 négatif prouvé ou précédemment connu sur FFPE IHC au moment de la rechute ou du diagnostic de LCM.
  • Pour les sujets des cohortes A et B : précédemment réfractaires au traitement par l'association d'un inhibiteur de BTK et d'une thérapie Bcl-2.
  • Toute thérapie antérieure avec un anticorps bispécifique ciblant CD3 et CD20.
  • Antécédents actuels ou passés d'atteinte du système nerveux central ou des méninges par un lymphome.
  • Utilisation de tout traitement médicamenteux anticancéreux standard ou expérimental, y compris des agents biologiques dans les 30 jours précédant le début (jour 1) du traitement de l'étude, à l'exception du IBTK pour les sujets inclus dans la cohorte B, qui peut être poursuivi jusqu'au C1J1 et à l'exception d'un traitement topique ou d'un traitement hormonal si le critère : "Maladie active autre que celle traitée dans le cadre de cette recherche" est respecté.
  • FEVG < 50 %, déterminée par échocardiographie ou isotopique.
  • Maladie cardiovasculaire cliniquement significative.
  • Chirurgie majeure dans les 28 jours précédant la sélection.
  • Nécessité d'une anticoagulation par warfarine ou antagonistes de la vitamine K équivalents.
  • Nécessité d'un traitement par un inhibiteur modéré ou fort du CYP3A ou un inducteur.
  • Vaccination avec des vaccins vivants atténués dans les 4 semaines précédant l'inscription (à l'exception du vaccin COVID), ou anticipation qu'un tel vaccin vivant atténué sera nécessaire pendant l'étude.
  • Déficit en G6DP précédemment documenté.
  • Traitement antérieur par des médicaments immunosuppresseurs systémiques dans les deux semaines ou les cinq demi-vies précédant la première dose du traitement de l'étude.
  • Incapacité à avaler les gélules ou maladie affectant de manière significative la fonction gastro-intestinale.
  • Antécédents de troubles graves de la coagulation.
  • Maladie du système nerveux central (SNC) actuelle ou antérieure.
  • Infection bactérienne, virale, fongique, mycobactérienne, parasitaire ou autre active connue au moment de l'inscription à l'étude ou tout épisode majeur d'infection dans les 4 semaines précédant le premier traitement de l'étude.
  • Sérologie VIH positive.
  • Sérologie VHC positive.
  • Sérologie VHB positive.
  • Test SARS-CoV-2 positif dans les 7 jours précédant l'inscription.
  • Infection par le SARS-CoV-2 documentée dans les 6 mois suivant le premier traitement de l'étude.
  • Tuberculose active.
  • Infection chronique active connue ou suspectée par le virus d'Epstein-Barr ou preuve d'une sérologie HTLV1 positive.
  • Toute maladie menaçant le pronostic vital, tout état pathologique ou tout dysfonctionnement d'un système organique qui pourrait compromettre la sécurité du sujet, interférer avec l'absorption ou le métabolisme des traitements de l'étude ou faire courir un risque excessif aux résultats de l'étude.
  • Traitement par immunosuppresseur ou GVHD.
  • Maladie auto-immune active nécessitant un traitement.
  • Antécédents de leucoencéphalopathie multifocale progressive (LMP) confirmée.
  • Maladie active autre que celle traitée dans le cadre de cette recherche. Antécédents de tumeurs malignes, sauf si le sujet n'a pas souffert de la maladie pendant ≥ 2 ans.
  • Toute condition médicale significative, anomalie de laboratoire ou maladie psychiatrique susceptible d'interférer avec la participation ou la compréhension des exigences de l'étude.
  • Maladie pulmonaire grave ou débilitante, antécédents de maladie pulmonaire interstitielle, de pneumopathie non infectieuse ou de maladies pulmonaires non contrôlées, y compris, mais sans s'y limiter, la fibrose pulmonaire et les maladies pulmonaires aiguës.
  • Antécédents connus ou suspectés de HLH, sauf s'ils sont liés à un lymphome.
  • Femme enceinte ou allaitante.
  • Antécédents cliniquement significatifs de maladie cirrhotique du foie, de lésions hépatiques continues induites par des médicaments, de maladie alcoolique du foie, de stéatohépatite non alcoolique, de cirrhose biliaire primitive, d'obstruction extrahépatique continue causée par une cholélithiase, de cirrhose du foie ou d'hypertension portale.
  • Temps de prothrombine / INR ≤ 1,5 x LNS, ou pourcentage rapide < 70 %, en l'absence d'anticoagulation thérapeutique.
  • Temps de céphaline activée TCA > 1,5 x LSN en l'absence d'anticoagulation thérapeutique ou d'anticoagulant lupique.
  • Transplantation antérieure d'un organe solide.
  • Personne privée de sa liberté par une décision judiciaire ou administrative.
  • Personne hospitalisée sans son consentement.
  • Personne majeure sous protection juridique.
  • Allergie connue ou hypersensibilité au produit à l’étude ou à l’un de ces excipients.

Critère(s) d’évaluation principal(aux) : Survie Sans Progression (PFS) à 12 mois.

Carte des établissements