Etude GO40515 : étude de phase 1b-2, visant à évaluer la sécurité, la tolérance, la pharmacocinétique et l’efficacité du mosunétuzumab en association avec une chimiothérapie CHOP ou CHP-Polatuzumab vedotin, chez des patients ayant un lymphome non hodgkinien à grandes cellules B.

Résumé

Les lymphomes diffus à grandes cellules B prennent habituellement naissance dans les ganglions lymphatiques. La multiplication de lymphocytes B entraîne la formation d'une ou de plusieurs tumeurs à l'intérieur de ceux-ci. On peut néanmoins les retrouver dans de nombreuses autres régions de l'organisme. Le mosunétuzumab est un anticorps monoclonal anti-CD20/CD3 ; anticorps bispécifique dépendant des cellules T anti-CD20/CD3. Le polatuzumab vedotine est un anticorps conjugué composé d’un anticorps monoclonal (immunoglobuline G1[IgG1] humanisée dirigé contre le CD79b. Le cyclophosphamide est un agent alkylant bifonctionnel de type oxazaphosphorine, appartenant à la famille des moutardes azotées agissant après transformation dans l'organisme. Le cyclophosphamide agit par interaction directe sur l'ADN (acide désoxyribonucléique) en formant des liaisons covalentes avec les substrats nucléophiles par l'intermédiaire de ses radicaux alcoyles. Cette action entraîne des modifications profondes chimiques ou enzymatiques de l'ADN, ainsi que la formation de ponts alcoyles intra brins ou inter brins, avec pour conséquence une inhibition de la transcription et de la réplication de l'ADN aboutissant à la destruction cellulaire. La doxorubicine est un antibiotique toxique pour les cellules ayant la propriété de les détruire Ce médicament empêche la croissance de certaines cellules. La prednisone est utilisée principalement pour son effet anti-inflammatoire. A forte dose, elle diminue la réponse immunitaire. Le rituximab se lie spécifiquement à l'antigène transmembranaire CD20, une phosphoprotéine non glycosylée située sur les lymphocytes pré-B et B matures. Le sulfate de vincristine est un sel de vincristine, un alcaloïde extrait de la pervenche Vinca rosea Linn. Les vinca-alcaloïdes sont des poisons du fuseau classiques, qui se lient à la protéine microtubulaire tubuline et bloquent les cellules pendant la métaphase en empêchant la polymérisation de la tubuline et, ainsi, la formation de microtubules, et en induisant une dépolymérisation des microtubules existants. Le tocilizumab se lie de manière spécifique aux récepteurs solubles et membranaires de l’interleukine (IL)-6 (sIL-6R et mIL-6R). Il a été démontré que le tocilizumab inhibe la transmission du signal médié par les récepteurs sIL-6R et mIL-6R. L'IL-6 est une cytokine pro-inflammatoire pléiotrope produite par un grand nombre de types cellulaires notamment les lymphocytes T et B, les monocytes et les fibroblastes. L'IL-6 participe à différents processus physiologiques, tels que l'activation des lymphocytes T, l'induction de la sécrétion d'immunoglobulines, l'induction de la synthèse des protéines hépatiques de la phase aiguë de l'inflammation et la stimulation de l'hématopoïèse. L’objectif de cette étude est d’évaluer la sécurité, la tolérance, la pharmacocinétique et l’efficacité du mosunétuzumab en association avec une chimiothérapie CHOP avec ou sans le polatuzumab vedotine, chez des patients ayant un lymphome non hodgkinien à grandes cellules B. Lors de la phase 1, les patients seront répartis en 2 groupes. Les patients du 1er groupe recevront du mosunétuzumab associé à une chimiothérapie CHOP (cyclophosphamide, doxorubicine, vincristine, prednisone, tocilizumab). La dose de mosunétuzumab administrée sera régulièrement augmentée afin de déterminer la dose recommandée pour la phase 2. Les patients du 2ème groupe recevront du mosunétuzumab associé à un traitement M-CHP-Pola (mosunétuzumab, cyclophosphamide, doxorubicine, prednisone, tocilizumab, polatuzumab vedotine) ). La dose de mosunétuzumab administrée sera régulièrement augmentée afin de déterminer la dose recommandée pour la phase 2. Pour la phase 2, les patients seront répartis en 4 groupes. Les patients du 1er groupe recevront du mosunétuzumab à la dose recommandée associé à une chimiothérapie CHOP (cyclophosphamide, doxorubicine, vincristine, prednisone et tocilizumab). Les patients du 2ème groupe recevront du mosunétuzumab à la dose recommandée associé à un traitement CHP-Pola (cyclophosphamide, doxorubicine, prednisone, tocilizumab, polatuzumab vedotine) à la dose déterminée lors de l’étape de recherche de dose. Les patients du 3ème groupe recevront un traitement R-CHP-Pola (rituximab, cyclophosphamide, doxorubicine, prednisone, polatuzumab vedotine) à la dose déterminée lors de l’étape 1. Les patients du 4ème groupe recevront du mosunétuzumab associé à une chimiothérapie CHOP (cyclophosphamide, doxorubicine, vincristine, prednisone et tocilizumab) à la dose déterminée lors de l’étape 1.

Population cible

• Type de cancer : thérapeutique
• Sexe : hommes et femmes
• Age : Supérieur ou égal à 18 ans.

Références de l'essai

• N°RECF : RECF3940
• EudraCT/ID-RCB : 2018-001039-29
• Liens d'intérêt : http://clinicaltrials.gov/show/NCT03677141

Caractéristiques de l'essai

• Type de l'essai : thérapeutique
• Essai avec tirage au sort : Oui
• Essai avec placebo : Non
• Phase : 1-2
• Etendue d'investigation : multicentrique - Monde

Contacts de l’essai

Détails plus scientifiques

Titre officiel de l’essai : A phase Ib/II, open-label, multicenter, randomized, controlled study investigating the safety, tolerability, pharmacokinetics, and efficacy of mosunetuzumab (BTCT4465A) in combination with CHOP or CHP-polatuzumab vedotin in patients with B-cell non-Hodgkin lymphoma.

Résumé à destination des professionnels : Il s’agit d’une étude de phase 1b-2 randomisée, en groupes parallèles et multicentrique. 1- Phase 1 : les patients sont randomisés en 2 bras expérimentaux. - Bras A : Les patients reçoivent du mosunétuzumab IV en escalade de dose associé à une chimiothérape CHOP (cyclophosphamide, doxorubicine, vincristine, prednisone, tocilizumab) en escalade de dose, jusqu’à la détermination de la dose recommandée pour la phase 2. - Bras B : les patients reçoivent du mosunétuzumab IV en escalade de dose associé à un traitement de type CHP-Pola (cyclophosphamide, doxorubicine, prednisone, tocilizumab, polatuzumab vedotine), jusqu’à la détermination de la dose recommandée pour la phase 2. 2- Phase 2 : les patients sont randomisés en 4 bras. - Bras A (expérimental) : les patients reçoivent du mosunétuzumab IV à la dose recommandée associé à une chimiothérapie CHOP (cyclophosphamide, doxorubicine, vincristine, prednisone et tocilizumab). - Bras B (expérimental) : les patients reçoivent du mosunétuzumab IV à la dose recommandée associé à une traitement de type CHP-Pola (polatuzumab vedotin, cyclophosphamide, doxorubicine, prednisone, tocilizumab). - Bras C (comparateur actif) : les patients reçoivent un traitement de type R-CHP-Pola en IV (polatuzumab vedotin, rituximab, cyclophosphamide, doxorubicine, prednisone). - Bras D (expérimental) : les patients reçoivent du M-CHOP (mosunétuzumab, cyclophosphamide, doxorubicine, vincristine, prednisone et tocilizumab) à la dose déterminée lors de l’étape de recherche de dose. Le mosunétuzumab, polatuzumab vedotine, cyclophosphamide, rituximab, doxorubicine, vincristine et le tocilizumab sont administrés en IV. La prednisone est administrée en PO.

Objectif(s) principal(aux) : - Déterminer le pourcentage de patients ayant un effet indésirable. - Evaluer le taux de réponse complète.

Objectifs secondaires :

• Déterminer la Cmax, la Cmin, l’AUC, la clairance, le volume de distribution à l’équilibre du mosunétuzumab.
• Déterminer la Cmax, la Cmin, l’AUC, la clairance et le volume de distribution du polatuzumab vedotine.
• Déterminer le taux de réponse au meilleur objectif.
• Déterminer la durée de réponse.
• Déterminer les anticorps anti-médicament du mosunétuzumab et du polatuzumab vedotine.
• Evaluer la survie sans progression, la survie sans progression à 1 an et la survie sans événement.
• Evaluer la qualité de vie (EORTC QLQ-C30, FACT-Lym).

Critères d’inclusion :

• Age ≥ 18 ans.
• Au moins une lésion nodale mesurable de manière bidimensionnelle, définie comme > 1,5 cm dans sa dimension la plus longue, ou une lésion extra nodale mesurable de manière bidimensionnelle, définie comme > 1,0 cm dans son diamètre le plus long.
• Indice de performance ≤ 2 (OMS).
• Fonction hématologique adéquate.
• Contraception efficace pour les patients en âge de procréer.
• Consentement éclairé signé.
• PHASE 1B :
• Lymphome non hodgkinien (LNH) à grandes cellules B confirmé histologiquement selon la classification 2016 de l'Organisation mondiale de la santé (OMS), qui devrait exprimer le groupe d'antigènes de différenciation-20 (CD20).
• LNH à grandes cellules B récidivantes ou réfractaires (R/R) après au moins un traitement antérieur pour un lymphome systémique.
• Traitement avec au moins une thérapie antérieure orientée vers les CD20.
• Groupe B uniquement : pas de traitement préalable au polatuzumab vedotin.
• PHASE 2 :
• Lymphome diffus à grandes cellules B (DLBCL) non traité auparavant, confirmé histologiquement selon la classification 2016 de l'OMS.
• Indice de pronostic international (IPI) : score de 2 à 5.

Critères de non inclusion :

• Grade actuel >1 neuropathie périphérique.
• Participants ayant des antécédents de leuco encéphalopathie multifocale progressive confirmée (LEMP).
• Virus Epstein Barr actif chronique connu ou suspecté
• Antécédent de maladie auto-immune.
• Antécédents actuels ou passés de maladies du SNC, telles qu'un accident vasculaire cérébral, l'épilepsie, une vascularite du SNC ou une maladie neurodégénérative.
• Pathologie significative cardiovasculaire ou pulmonaire.
• Antécédant de pathologie hépatique significative.
• Antécédents actuels ou passés de lymphome du système nerveux central (SNC).
• Antécédant de transplantation d’organe solide.
• Intervention chirurgicale majeure dans les 4 semaines précédant le traitement à l’étude autre que les biopsies des nodules lymphatiques pour le diagnostic.
• Sérologie VIH, VHB ou VHC positive.
• Femme enceinte ou en cours d’allaitement.
• PHASE 1B :
• Traitement antérieur par chimiothérapie, immunothérapie et thérapie biologique dans les 4 semaines précédant le traitement à l’étude.
• Traitement antérieur par radiothérapie dans les 2 semaines précédant le traitement à l’étude.
• Traitement antérieur de doxorubicine (ou équivalent d’anthracycline) > 250 mg/m².
• Toxicités non revenues à un grade ≤ 1 (sauf alopécie et anorexie) avec un traitement anticancéreux.
• PHASE 2 :
• Participants atteints d'un lymphome transformé.
• Traitement antérieur du LNH à grandes cellules B.

Critère(s) d’évaluation principal(aux) : - Effet indésirable. - Taux de réponse complète.