Etude GO40800 : étude de phase 1b-2, visant à évaluer la sécurité et l’efficacité de l’idasanutline en association avec la cytarabine et la daunorubicine, chez des patients ayant une leucémie myéloïde aiguë (LMA) et la sécurité et l’efficacité de l’idasanutline dans le maintien de la première rémission complète d’une LMA.

Résumé

La leucémie myéloïde aiguë est un cancer caractérisé par la multiplication incontrôlée de cellules indifférenciées qui envahissent la moelle osseuse. Cette invasion entraine une baisse dans la production des globules rouges, de l’hémoglobine et des cellules du système immunitaire. Cette maladie concerne tous les âges mais sa fréquence augmente après 40 ans et l’âge moyen de détection est de 65 ans. L’origine de cette maladie reste inconnue mais des facteurs génétiques, des expositions au agents chimiques et aux radiations ionisantes sont des facteurs de risque. Le diagnostic de cette maladie se fait par un examen de la moelle osseuse dit myélogramme. L'idasanutline est une petite molécule expérimentale conçue pour se lier à la MDM2 et bloquer son interaction avec la protéine tumorale 53 (TP53). En bloquant l'interaction MDM2-TP53, l'idasanutline a le potentiel de réguler à la hausse la TP53 et les fonctions de suppression des tumeurs. La cytarabine est un antimétabolite spécifique de la phase S du cycle cellulaire (phase de division cellulaire). L'utilisation de hautes doses de cytarabine a montré qu'elles permettent de vaincre la résistance des cellules leucémiques ne répondant plus aux doses conventionnelles du produit. La daunorubicine est un antinéoplasique cytostatique de la famille des anthracyclines (antibiotiques). Elle interagit avec l'ADN (acide désoxyribonucléique) en s'intercalant entre deux bases adjacentes, provoquant des changements de structure et de fonction des molécules d'ADN. L’objectif de cette étude est d’évaluer la sécurité et l’efficacité de l’idasanutline en association avec la cytarabine et la daunorubicine chez des patients ayant une leucémie myéloïde aiguë (LMA) et la sécurité et l’efficacité de l’idasanutline dans le maintien de la première rémission complète d’une LMA. Les patients seront répartis en fonction du risque de la leucémie myéloïde aiguë. Les patients recevront de l’idasanutline, tous les jours pendant 5 jours, de la cytarabine tous les jours pendant 7 jours et de la daunorubicine, tous les jours pendant 3 jours. Ces traitements seront répétés tous les 28 jours pendant les 2 cures d’induction pour l’idasanutline, la cytarabine et la daunorubicine, pendant les 4 cures de consolidation pour l’idasanutline et la cytarabine et pendant les 12 cures de maintenance pour l’idasanutline. Après le traitement d’induction, les patients en rémission recevront une chimiothérapie de consolidation ou une transplantation allogénique hématopoïétique de cellules souches (à la discrétion de l’investigateur).

Population cible

• Type de cancer : thérapeutique
• Sexe : hommes et femmes
• Age : Supérieur ou égal à 18 ans.

Références de l'essai

• N°RECF : RECF3981
• EudraCT/ID-RCB : 2018-002964-25
• Liens d'intérêt : http://clinicaltrials.gov/show/NCT03850535

Caractéristiques de l'essai

• Type de l'essai : thérapeutique
• Essai avec tirage au sort : Non
• Essai avec placebo : Non
• Phase : 1-2
• Etendue d'investigation : multicentrique - Monde

Contacts de l’essai

Détails plus scientifiques

Titre officiel de l’essai : A study evaluating the safety and efficacy of idasanutlin in combination with cytarabine and daunorubicin in patients with newly diagnosed with acute myeloid leukemia (AML) and the safety and efficacy of idasanutlin in the maintenance of first AML complete remission.

Résumé à destination des professionnels : Il s’agit d’une étude de phase 1b-2, non randomisée et multicentrique. Les patients sont répartis en fonction du risque de la leucémie myéloïde aiguë. Les patients reçoivent de l’idasanutline PO tous les jours pendant 5 jours, de la cytarabine IV tous les jours pendant 7 jours et de la daunorubicine IV tous les jours pendant 3 jours. Ces traitements sont répétés tous les 28 jours pendant les 2 cures d’induction pour l’idasanutline, la cytarabine et la daunorubicine, pendant les 4 cures de consolidation pour l’idasanutline et la cytarabine et pendant les 12 cures de maintenance pour l’idasanutline. Après le traitement d’induction, les patients en rémission reçoivent une chimiothérapie de consolidation ou une transplantation allogénique hématopoïétique de cellules souches (à la discrétion de l’investigateur).

Objectif(s) principal(aux) : - Evaluer la sécurité et la tolérance du traitement. - Evaluer le pourcentage de patients avec une rémission complète à la fin du traitement d’induction.

Objectifs secondaires :

• Déterminer le pourcentage de patients ayant une rémission complète avec récupération incomplète de la numération globulaire (CRi) ou une rémission complète avec récupération incomplète de la numération plaquettaire (CRp) à la fin du traitement d'induction.
• Déterminer le pourcentage de patients ayant une rémission complète avec récupération hématologique partielle (RCh) à la fin du traitement d'induction.
• Déterminer le pourcentage de patients ayant un statut de maladie résiduelle minimale (MRD) négatif à la fin du traitement d'induction.
• Déterminer le pourcentage de patients passant d'un statut MRD positif à un statut MRD négatif à tout moment pendant le traitement.
• Evaluer le pourcentage de patients avec une survie sans événement, la survie globale, et survie sans rechute pour les patients ayant une rémission complète.
• Evaluer la qualité de vie (plusieurs questionnaires utilisés).
• Déterminer l’AUC, la Cmax, la clairance, le volume de distribution à l’équilibre et la demi-vie de l’idasanutline, de la cytarabine et de la daunorubicine

Critères d’inclusion :

• Age ≥ 18 ans.
• Phase Ib : Leucémie myéloïde aiguë (LMA) documentée/confirmée, récemment diagnostiquée et non traitée auparavant selon l'Organisation mondiale de la santé (OMS).
• Phase 2 : LMA documentée/confirmée selon l'OMS en rémission après l'induction, dans les 21 jours suivant la fin du dernier cycle de consolidation de la chimiothérapie, au minimum positif pour la maladie résiduelle (MRD) à la fin de l'induction selon l'évaluation du laboratoire local.
• Indice de performance ≤ 2 (OMS).
• Contraception efficace pour les patients en âge de procréer pendant la durée de l’étude et au moins pendant 6 mois après la fin du traitement par idasanutline, cytarabine ou daunorubicine.
• Consentement éclairé signé.

Critères de non inclusion :

• Leucémie du système nerveux central.
• Leucémie aiguë promyélocytique.
• Phase 1b : Patient à risque selon les critères du European Leukemia Net (ELN) de 2017.
• PHASE 2 :
• Antécédent de transplantation de cellules souches hématopoïétiques (HSCT).
• Toxicités hématologiques de grade ≥ 2 avant de commencer le traitement.
• Patient en phase d'augmentation de la dose et les patients de la cohorte favorable/à risque intermédiaire de la phase d'expansion
• Leucémie myéloïde aiguë secondaire, définie comme une LMA évoluant à partir d’un trouble hématologique antérieur.
• Fraction d’éjection ≤ 40 %.
• Maladies non malignes qui ne sont pas contrôlées ou dont le contrôle peut être compromis par le traitement de cette étude, telles que les troubles héréditaires de la coagulation, le diabète sucré insulinodépendant qui n'est pas contrôlé de façon optimale par une prise en charge médicale (par exemple, présence d'acidocétose), ou les troubles gastro-intestinaux actifs affectant l'absorption.
• Infection considérée par l'investigateur comme étant cliniquement non contrôlée ou présentant un risque inacceptable pour le patient lors de l'induction d'une neutropénie (patient nécessitant d’être sous agents antimicrobiens pour le traitement d'une infection active).
• Patient fébrile dans les 72h précédent le traitement à l’étude.
• Antécédent d’une cirrhose hépatique cliniquement significative.
• QTc prolongé ou antécédent de syndrome du QT long.
• Antécédents d'autres malignités susceptibles d'affecter le respect du protocole ou l'interprétation des résultats.
• Traitement actuel avec tout autre agent ou thérapie expérimental ou commercial administré dans l'intention de traiter leur malignité, à l'exception de l'hydroxyurée (HU) ou de la 6-mercaptopurine (6-MP).
• Traitement en rapport avec la LMA.
• Traitement par un inducteur ou inhibiteur modéré ou fort du CYP2C8.
• Traitement par un anticoagulant ou un antiplaquettaire oral ou parentéral.
• Traitement antérieur par un antagoniste du MDM2.
• Toxicités non hématologiques ≥ 2 avant de commencer le traitement.
• Hypersensibilité aux produits dérivés du sang ou refusant d’en recevoir.
• Tout état médical grave et/ou non contrôlé ou tout autre état susceptible d'affecter la participation à l'étude, d'entraver la capacité de l'investigateur à évaluer le patient ou de nuire à la capacité du patient à terminer l'étude.
• Sérologie VIH, VHB ou VHC positive.
• Femme enceinte ou en cours d’allaitement.

Critère(s) d’évaluation principal(aux) : - Effets indésirables. - Taux de rémission complète.