Etude GO40871 : étude de phase 1-2, randomisée évaluant la sécurité d’emploi, la tolérance, la pharmacocinétique et l’activité préliminaire de l’idasanutlin, en association avec une chimiothérapie ou avec le vénétoclax, chez des enfants ou de jeunes adultes ayant une leucémie réfractaire ou une tumeur solide.

Résumé

La leucémie se traduit par le remplacement de cellules sanguines normales dans la moelle osseuse par des cellules cancéreuses. Ces cellules anormales empêchent la moelle de fabriquer des cellules normales et vont d’autre part infiltrer les différents organes. C’est un des cancers les plus fréquent chez l’enfant et le jeune adulte. Le neuroblastome est la tumeur maligne solide la plus fréquente de l’enfant. Cette tumeur se développe à partir du système nerveux, au niveau des nerfs. Il peut avoir plusieurs localisations. L’idasanutlin est une nouvelle petite molécule avec une possible activité antitumorale, empêchant l’interaction entre 2 protéines responsables de l’activité anormale des cellules cancéreuses. L’idasanutlin empêche notamment la survie et la prolifération de ces cellules. Le vénétoclax est également une petite molécule qui inhibe la Bcl-2, une protéine surexprimée dans certains cancers. Cette protéine joue un rôle important dans la survie des cellules cancéreuses et leur résistance aux traitements. Son inhibition par le vénétoclax permet donc de restaurer l’activité normale des cellules cancéreuses et réprimer leur prolifération. Le neuroblastome et la leucémie sont des cancers qui sont éligibles à la chimiothérapie, qui constitue le traitement classique de ces maladies. Les chimiothérapies ont pour but de détruire les cellules cancéreuses dans le corps, mais elles détruisent certaines cellules saines et certaines cellules cancéreuses y sont parfois résistantes. C’est pour cela qu’on cherche à faire des combinaisons de différents traitements, pour limiter les résistances et améliorer l’efficacité. L’objectif de cette étude sera d’évaluer la sécurité, la tolérance, et l’efficacité de l’idasanutlin associé soit au vénétoclax soit à une chimiothérapie conventionnelle, chez des enfants ou de jeunes adultes ayant une leucémie réfractaire ou une tumeur solide. L’étude se déroulera en 3 étapes. Lors de l’étape 1, les enfants ayant une tumeur solide seront inclus et recevront de l’idasanutlin seul à des doses croissantes afin de déterminer la dose la maximale tolérée. L’idasanutlin sera administrée pendant 5 jours, tous les 28 jours. Puis les patients sont répartis en 3 groupes en fonction du type de cancer : - 1) patients ayant un neuroblastome, - 2) patients ayant une leucémie myéloïde aiguë (LMA), - 3) patients ayant une leucémie lymphoblastique aiguë (LLA). Tous les patients reçoivent de l’idasanutlin, en association avec soit une chimiothérapie, soit du vénétoclax pour identifier la dose recommandée d’idasanutlin lors de l’étape 2, à administrer en association. La chimiothérapie administrée sera différente en fonction de la maladie : - les patients ayant un neuroblastome recevront une chimiothérapie par cyclophsophamide et topotécan, pendant 5 jours, tous les 28 jours. - les patients ayant une LMA recevront une chimiothérapie par fludarabin et cytarabine pendant 5 jours, tous les 28 jours. - les patients ayant une LLA recevront l’idasanutlin associé au vénétoclax uniquement. Tous les patients ayant une leucémie recevront également une chimiothérapie intrathécale tous les 28 jours. La chimiothérapie comprendra de la cytarabine, du méthotrexate ou une combinaison de méthotrexate, de cytarabine et d'hydrocortisone, selon un dosage qui sera approprié en fonction de l'âge. Dans les étapes 2 et 3, les patients de moins de 30 ans seront inclus, et seront répartis selon le type de cancer. Lors de l’étape 2, les patients recevront l’idasanutlin en association avec la chimiothérapie ou le vénétoclax. Cette phase visera à évaluer la sécurité et l’efficacité de l’association de l’idasanutlin en association avec la chimiothérapie ou le vénétoclax. Lors de l’étape 3, les patients recevront également l’idasanutlin en association avec la chimiothérapie ou le vénétoclax. cette phase d’expansion sera destinée à approfondir l’évaluation de la réponse au traitement et de sa sécurité.

Population cible

• Type de cancer : thérapeutique
• Sexe : hommes et femmes
• Age : Inférieur ou égal à 30 ans.

Références de l'essai

• N°RECF : RECF4110
• EudraCT/ID-RCB : 2018-004579-11
• Liens d'intérêt : http://clinicaltrials.gov/show/NCT04029688

Caractéristiques de l'essai

• Type de l'essai : thérapeutique
• Essai avec tirage au sort : Non
• Essai avec placebo : Non
• Phase : 1-2
• Etendue d'investigation : multicentrique - Monde

Contacts de l’essai

Détails plus scientifiques

Titre officiel de l’essai : A phase 1-2, multicenter, open-Label, multi-arm study evaluating the safety, tolerability, pharmacokinetics, and preliminary activity of idasanutlin in combination with either chemotherapy or venetoclax in the treatment of pediatric and young adult patients with relapsed/refractory acute leukemias or solid tumors.

Résumé à destination des professionnels : Il s’agit d’une étude de phase 1-2, randomisée et multicentrique. L’étude se déroule en trois étapes. 1- Etape 1 (escalade de dose) : seuls les enfants ayant une tumeur solide en récidive ou réfractaire participent à cette étape. Ils reçoivent de l’idasanutlin en monothérapie selon un schéma d’escalade de dose. Puis les patients sont répartis en 3 groupes en fonction du type de cancer : (1) patients ayant un neuroblastome, (2) patients ayant une leucémie myéloïde aiguë, (3) patients ayant une leucémie lymphoblastique aiguë. Tous les patients reçoivent de l’idasanutlin, en association avec une chimiothérapie ou avec du vénétoclax pour identifier la dose recommandée d’idasanutlin pour la phase 2, à administrer en association. L’idasanutline est administré PO 1 fois par jour de J1 à J5, lors de cures de 28 jours. Le vénétoclax est administré PO à une dose déterminée selon la maladie. La chimiothérapie est adaptée à la maladie : - Pour les patients ayant un neuroblastome, la chimiothérapie comprend du cyclophosphamide IV et du topotécan IV 1x/J de J1 à J5, lors de cures de 28 jours. - Pour les patients ayant une LMA, la chimiothérapie comprend de la fludarabine IV et de la cytarabine IV 1x/J de J1 à J5 lors de cures de 28 jours. - Pour les patients ayant une LLA, il n’y a pas de traitement par chimiothérapie. Tous les patients ayant une leucémie reçoivent une chimiothérapie intrathécale à J1 de cures de 28 jours. La chimiothérapie intrathécale est constituée de cytarabine ou méthotrexate en agent unique, soit en une combinaison de méthotrexate, de cytarabine et d'hydrocortisone, selon un dosage approprié en fonction de l'âge. 2- Etape 2 : les patients de moins de 30 ans sont inclus. Les patients reçoivent l’idasanutlin à la dose identifiée lors de la phase 1, en association avec la chimiothérapie ou le vénétoclax. 3- Etape 3 (expansion de cohorte) : cette étape d’expansion est destinée à approfondir l’évaluation de la réponse et de la sécurité.

Objectif(s) principal(aux) : - Evaluer le nombre de patients avec au moins un évènement indésirable. - Evaluer le nombre de patients avec des toxicités limitant la dose. ETAPES 2 et 3 uniquement : *Evaluer la pourcentage de patients ayant un neuroblastome avec TP-53 de type sauvage achevant une réponse objective. *Evaluer le taux de rémission complète avec 2 cycles de traitement chez des patients ayant une leucémie avec TP-53 de type sauvage. *Evaluer la pourcentage de patients ayant une leucémie lymphoblastique aiguë avec TP53 de type sauvage avec maladie résiduelle minime (MRD) négative après 2 cycles du traitement à l’étude.

Objectifs secondaires :

• Evaluer le taux de bénéfice clinique chez les patients ayant une tumeur solide.
• Evaluer la durée de réponse objective.
• Evaluer la survie sans progression chez les patients ayant une tumeur solide.
• Evaluer le pourcentage de patients ayant une tumeur solide atteignant une réponse objective.
• Evaluer la survie globale.
• Evaluer le nombre de patients ayant une leucémie qui reçoivent une greffe après le traitement de l’étude.
• Evaluer la survie sans évènements chez les patients ayant une leucémie.
• Evaluer le taux de rémission complète chez les patients ayant une leucémie.
• Evaluer le taux de patients ayant une leucémie myéloïde aiguë avec TP53 de type sauvage qui sont MRD négatifs après 2 cycles du traitement à l’étude.
• Evaluer la concentration plasmatique de l’idasanutlin quand administré seul et en combinaison avec la chimiothérapie ou le vénétoclax et la concentration plasmatique du vénétoclax.

Critères d’inclusion :

• Âge < 30 ans.
• Indice de Karnofsky/Lansky ≥ 50 %.
• Fonction des organes adéquate.
• Globules blancs ≤ 50 × 10^9/L.
• Contraception efficace (taux d’echec <1%) pour les patients en âge de procréer.
• Accepter de ne pas faire de dons d’ovules ou de sperme.
• Patient affilié ou bénéficiaire d’un régime de sécurité sociale.
• Consentement éclairé signé.
• Etape 1 de l’étude, pour l’escalade de dose avec un seul produit à l’étude : diagnostic histologiquement confirmé d'un neuroblastome ou d'une autre tumeur solide en récurrence ou progression malgré la thérapie standard, et pour laquelle il n'existe aucune thérapie dont il est prouvé qu'elle prolonge la survie avec une qualité de vie acceptable.
• Etape 1 de l’étude, pour l’association des traitements et phase 2 (expansion initiale) et 3 (expansion additionnelle) : neuroblastome, LMA ou LLA de précurseur-B confirmés histologiquement, en récurrence ou progression malgré le traitement standard.
• Patients avec tumeurs solides : Au moins un site de la maladie radiologiquement mesurable comme défini par les critères standards ; Tissu tumoral résultant de la rechute de la maladie.
• Patients avec leucémie : Moelle osseuse avec ≥ 5% de lymphoblastes par évaluation morphologique lors de l’inclusion ; Aspirât ou biopsie de moëlle osseuse disponible à l’inclusion.

Critères de non inclusion :

• Métastases du SNC symptomatiques qui créent un état clinique neurologique instable ou qui exigent des doses croissantes de corticoïdes ou une thérapie locale pour contrôler la maladie.
• Leucémie avec atteinte du système nerveux central ; leucémie promyélocytaire aiguë ; leucémie lymphoblastique aiguë de type Burkitt ; leucémie lymphoblastique à cellules T.
• Tumeur primaire du système nerveux central.
• Syndrome de Down, syndrome de Li-Fraumeni, antécédents d'anémie aplastique sévère ou tout autre syndrome connu de prédisposition à une défaillance de la moelle osseuse.
• Infection considérée par l’investigateur comme étant cliniquement non contrôlée ou présentant un risque inacceptable pour le participant.
• Traitement antérieur avec un antagoniste MDM2.
• Traitement antérieur avec du vénétoclax.
• Thérapie anticancéreuse systémique dans les 28 jours, ou 5 demi-vies n’ayant pas été écoulées, avant le traitement de l’étude.
• Traitement antérieur avec des anticorps monoclonaux, des conjugués d’anticorps, ou thérapie cellulaire à visée antinéoplasique dans les 30 jours avant le traitement de l’étude.
• Thérapie à I-131 meta-iodobenzylguanidine (MIBG) dans les 6 semaines avant le traitement de l’étude.
• Thérapie myéloablative avec sauvetage de cellules souches hématopoïétiques autologues ou allogéniques dans les 100 jours avant le début du traitement de l'étude.
• Thérapie immunosuppressive pour le traitement de la maladie greffe-versus-hôte dans les 2 semaines avant le début du traitement de l’étude.
• Radiothérapie dans les 3 semaines avant le début du traitement de l’étude.
• Pour les patients recevant des traitements interférents avec CYP2C8 CYP3A4 OTAPB1/B3 and P-gp, des restrictions particulières seront applicables.
• Prise d’anti-coagulant ou d’anti-agrégant plaquettaires dans les 7 jours, ou 5 demi-vies n’ayant pas été écoulées, avant le traitement de l’étude.
• Chirurgie majeure dans les 21 jours précédant le traitement de l’étude, ou nécessité de chirurgie majeur pendant l’étude.
• Toute condition médicale non contrôlée ou toute autre anomalie identifiée qui empêche le patient de participer en toute sécurité à l’étude.
• Incapacité à avaler un traitement par voie orale.
• Femme enceinte ou en cours d’allaitement.

Critère(s) d’évaluation principal(aux) : - Nombre de patients avec au moins un évènement indésirable, nombre de patients avec toxicités limitant la dose. Etapes 2 et 3 uniquement : * Pourcentage de patients ayant un neuroblastome TP53 de type sauvage achevant une réponse objective. * Taux de rémission complète avec 2 cycles de traitement chez des patients ayant une leucémie avec TP-53 de type sauvage. * Pourcentage de patients ayant une leucémie lymphoblastique aiguë avec TP53 de type sauvage avec maladie résiduelle minime (MRD) négative après 2 cycles du traitement à l’étude.