Étude GO41944: étude de phase 3 randomisée, évaluant l’efficacité et la sécurité d’emploi du glofitamab en association avec gemcitabine et oxaliplatine, versus rituximab en association avec gemcitabine et oxaliplatine, chez des patients ayant un lymphome diffus à grandes cellules B en rechute/réfractaire.

Résumé

Le lymphome B diffus à grandes cellules est un cancer qui touche les cellules impliquées dans notre système immunitaire, les lymphocytes B. Représentant 25 à 30% des lymphomes non hodgkiniens, le lymphome B diffus à grandes cellules (LBDGC) est le lymphome le plus fréquent. C’est un cancer assez agressif, mais qui lorsqu’il est diagnostiqué à un stade localisé montre un bon pronostic. Le traitement principal est la chimiothérapie associée à un traitement ciblé par immunothérapie. L’immunothérapie vise à stimuler la réaction immunitaire du corps contre les cellules cancéreuses. Dans le cadre du lymphome B diffus à grandes cellules, le traitement ciblé habituellement associé à la chimiothérapie est le rituximab, un anticorps qui cible une molécule présente à la surface des lymphocytes B, le « CD20 », et qui induit leur destruction. Néanmoins, à ce jour 30% des patients porteurs d’un LBDGC sont réfractaires ou finissent par rechuter. De nouvelles molécules sont en développement, notamment le glofitamab, qui est un anticorps monoclonal comme le rituxamab, mais qui est bispécifique, en se fixant au CD20 et au CD3. De premiers résultats encourageants ont été observés concernant le glofitamab dans le traitement des lymphomes B diffus à grandes cellules en rechute ou réfractaires, mais des études plus poussées sont nécessaires afin de préciser son efficacité et sa tolérance en association à une chimiothérapie. Le but de cette étude est d’évaluer l’efficacité et la tolérance du glofitamab associé à une chimiothérapie par rapport à un traitement par rituxamab associé à une chimiothérapie. Les patients seront répartis aléatoirement en deux groupes pour l’étude. Le premier groupe recevra le glofitamab associé à une chimiothérapie par gemcitabine plus oxaliplatine, pendant 8 cures de 3 semaines, puis le glofitamab seul pendant 4 cures de 3 semaines. Le second groupe recevra l’association rituximab et gemcitabine plus oxaliplatine toutes les 3 semaines pendant 8 cures. Les patients seront ensuite suivis tous les 3 mois environ à partir de la visite de fin de traitement, pendant au maximum 4 ans.

Population cible

• Type de cancer : thérapeutique
• Sexe : hommes et femmes
• Age : Supérieur ou égal à 18 ans.

Références de l'essai

• N°RECF : RECF-004614
• EudraCT/ID-RCB : 2020-001021-31
• Liens d'intérêt : https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04408638

Caractéristiques de l'essai

• Type de l'essai : thérapeutique
• Essai avec tirage au sort : Oui
• Essai avec placebo : Non
• Phase : 3
• Etendue d'investigation : multicentrique - Monde

Détails plus scientifiques

Titre officiel de l’essai : Étude multicentrique de phase III, randomisée, en ouvert, visant à évaluer l’efficacité et la sécurité d’emploi du glofitamab en association avec gemcitabine et oxaliplatine, versus rituximab en association avec gemcitabine et oxaliplatine, chez des patients atteints de lymphome diffus à grandes cellules B en rechute/réfractaire.

Résumé à destination des professionnels : Il s’agit d’une étude de phase 3 randomisée, contrôlée, en ouvert et multicentrique. Les patients sont randomisés en deux bras selon un ratio 2|1 : - Bras Glofit-GemOx (expérimental) : pour la première cure de 3 semaines, les patients reçoivent à J1 une dose d’obinutuzumab IV, à J2 de la gemcitabine IV et de l’oxaliplatine IV, puis à J8 et J15 du glofitamab IV. Puis de la cure 2 à 8, les patients reçoivent du glofitamab IV en association avec gemcitabine IV plus oxaliplatine IV à J1 de chaque cure. Enfin, de la cure 9 à 12, les patients reçoivent du glofitamab IV en monothérapie à J1 de chaque cure. Les traitements sont répétés par cure de 3 semaines. - Bras R-GemOx (contrôle) : pour la première cure, les patients reçoivent du rituximab IV à J1 et de la gemcitabine IV et de l’oxaliplatine IV à J2, puis à chaque J1 des cures suivantes les patients reçoivent du rituximab en association avec gemcitabine IV plus oxaliplatine IV pendant une durée allant jusqu'à 8 cycles. Les traitements sont répétés par cure de 3 semaines. Les patients seront suivis tous les 3 mois environ à partir de la visite de fin de traitement, pendant au maximum 4 ans.

Objectif(s) principal(aux) : Évaluer la survie globale.

Objectifs secondaires :

• Comparer la survie sans progression.
• Comparer le taux de réponse complète ainsi que la durée de réponse complète.
• Comparer le taux de réponse objective ainsi que la durée de réponse objective.
• Comparer le délai avant détérioration, des capacités physiques et de la fatigue d’après le questionnaire de qualité de vie spécifique aux cancers QLQ-C30 et des symptômes liés au lymphome mesurés à l’aide de l’échelle d’évaluation fonctionnel du traitement du lymphome.
• Caractériser les patients devenant candidats à la greffe de cellules souches hématopoïétiques (GCSH) après le traitement à l'étude et qui sont traités par GCSH autologue ou allogénique.
• Caractériser les patients recevant un traitement par cellules-T porteuses d’un récepteur antigénique chimérique.
• Comparer l'incidence et la sévérité des événements indésirables.
• Comparer la variation de signes vitaux ciblés et des résultats des tests de laboratoire ciblés par rapport à l’inclusion.
• Comparer la tolérance, évaluée par les interruptions de l'administration, les réductions de dose et l’intensité de dose, et par l’interruption du traitement due à des événements indésirables.
• Évaluer la mortalité non liée à une récidive au Jour 100 post-greffe chez les patients devenant candidats à la GCSH après le traitement à l'étude et qui sont traités par GCSH autologue ou allogénique.
• Évaluer la mortalité non liée à une récidive au Jour 100 post-perfusion de CAR T-cells chez les patients devenant candidats à et traités par CAR T-cells après le traitement à l'étude.
• Évaluer la sécurité d’emploi chez des patients traités par CAR T-cells après le traitement à l’étude.

Critères d’inclusion :

• Âge ≥ 18 ans.
• Capacité et volonté de respecter le protocole de l’étude.
• Espérance de vie ≥ 12 semaines.
• Lymphome diffus à grandes cellules B confirmé histologiquement, sans autre indication.
• Maladie en rechute ou réfractaire.
• Au moins une ligne de précédent traitement systémique.
• Disponibilité confirmée de tissu tumoral, sauf s'il n’est pas possible de l’obtenir selon l'évaluation de l’investigateur. Une biopsie fraîche est préférée. Le tissu archivé est acceptable.
• Au moins une lésion ganglionnaire mesurable en deux dimensions (≥1,5 cm), ou une lésion extraganglionnaire mesurable en deux dimensions (≥1 cm) sur le cliché de TDM.
• Indice de performance ECOG de 0, 1 ou 2.
• Fonction hématologique : polynucléaires neutrophiles ≥ 1,0 x 10^9/L, plaquettes ≥ 75 x 10^9/L, hémoglobine ≥ 9 g/dL.
• Fonction rénale : clairance de la créatinine estimée ≥30 mL/min.
• Fonction hépatologique : transaminases ≤ 2,5 x LSN, bilirubine totale ≤ 1,5 x LSN.
• INR et TCA ≤ 1,5 x LSN.
• Pour les femmes en âge de procréer : acceptation de pratiquer l'abstinence (ne pas avoir de rapports hétérosexuels) ou d’utiliser des mesures contraceptives et acceptation de ne pas faire de dons d’ovocytes.
• Pour les hommes : acceptation de pratiquer l’abstinence (ne pas avoir de rapports hétérosexuels) ou d’utiliser des méthodes contraceptives, et acceptation de ne pas faire de dons de sperme.
• Consentement éclairé signé.

Critères de non inclusion :

• Une seule précédente ligne de traitement a échoué et le patient est candidat à la greffe de cellules souches.
• Candidats à un traitement par thérapie CAR T-cells.
• Antécédents de transformation d’une maladie indolente en LDGCB.
• Lymphome à cellules B de haut grade avec réarrangements de MYC et de BCL2 et/ou de BCL6, et lymphome à cellules B de haut grade sans autre indication, comme défini par les lignes directrices 2016 de l’OMS.
• Lymphome médiastinal primitif à cellules B.
• Antécédents de réactions anaphylactiques ou allergiques sévères aux anticorps monoclonaux humanisés ou murins (ou aux protéines de fusion liées aux anticorps recombinants) ou sensibilité ou allergie connue aux produits murins.
• Contre-indication à l’obinutuzumab, au rituximab, à la gemcitabine ou à l’oxaliplatine, ou au tocilizumab.
• Précédent traitement par glofitamab ou d'autres anticorps bispécifiques ciblant à la fois les CD20 et CD3.
• Précédent traitement par R-GemOx ou GemOx.
• Neuropathie périphérique évaluée comme étant de Grade > 1 selon les critères CTCAE v5.0 du NCI lors du recrutement.
• Traitement par radiothérapie, chimiothérapie, immunothérapie, traitement immunosuppresseur ou tout agent expérimental pour les besoins du traitement du cancer dans les deux semaines précédant le premier traitement à l’étude.
• Traitement par anticorps monoclonaux pour les besoins du traitement du cancer dans les quatre semaines précédant le premier traitement à l’étude.
• Lymphome primaire ou secondaire du système nerveux central (SNC) au moment du recrutement ou antécédents de lymphome du SNC.
• Présence ou antécédents d’une maladie du SNC, comme un AVC, une épilepsie, une vascularite du SNC ou une maladie neurodégénérative..
• Antécédents d’une autre affection maligne pouvant affecter le respect du protocole ou l’interprétation des résultats.
• Maladie cardio-vasculaire significative et étendue par exemple maladie cardiaque de classe III ou IV de la New York Heart Association [NYHA] ou évaluation objective de classe C ou D, infarctus du myocarde au cours des 3 derniers mois, arythmies instables ou angor instable.
• Infection bactérienne, virale, fongique, mycobactérienne, parasitaire ou autre active connue (sauf les infections fongiques du lit de l’ongle) lors du recrutement dans l'étude ou tout épisode majeur d’infection (tel qu’évalué par l’investigateur) au cours des 4 semaines précédant le premier traitement à l'étude.
• Tuberculose suspectée ou latente.
• Sérologie VIH, VHB ou VHC positive.
• Infection chronique active par le virus d’Epstein-Barr connue ou suspectée.
• Antécédents de lymphohistiocytose hémophagocytaire (Hemophagocytic Lymphohistiocytosis, HLH) connus ou suspectés.
• Antécédents connus de leucoencéphalopathie multifocale progressive.
• Événements indésirables d'un précédent traitement anticancéreux non résolus à un Grade 1 ou mieux (à l’exception d'une alopécie et d’une anorexie).
• Administration d'un vaccin vivant atténué dans les 4 semaines précédant la première administration du traitement à l'étude ou anticipation de la nécessité d’un tel vaccin vivant atténué au cours de l'étude.
• Précédente greffe d'organe solide.
• Antécédents de greffe allogénique de cellules souches.
• Maladie auto-immune active nécessitant un traitement.
• Précédent traitement par médicaments immunosuppresseurs systémiques dans les 4 semaines précédant la première dose de traitement à l'étude.
• Utilisation continue de corticoïdes >30 mg/jour de prednisone ou équivalent.
• Chirurgie lourde récente (dans les quatre semaines précédant le premier traitement à l'étude) autre que pour le diagnostic.
• Antécédents cliniquement significatifs de cirrhose hépatique.
• Toute autre pathologie, dysfonctionnement métabolique, anomalie de l’examen clinique ou anomalie biologique faisant raisonnablement suspecter une pathologie ou une situation qui contre-indique l’utilisation d’un médicament expérimental ou susceptible de gêner l’interprétation des résultats de l’étude ou faisant courir au patient un risque élevé de complications du traitement.
• Femme enceinte ou qui allaite.

Critère(s) d’évaluation principal(aux) : la survie globale.