Étude GO42286 : étude de phase 1-2, visant à évaluer la tolérance, la pharmacocinétique et l’efficacité de l’alectinib chez les patients pédiatriques présentant des tumeurs solides ou des tumeurs du système nerveux central avec un réarrangement du gène ALK pour lesquelles un traitement antérieur s’est avéré inefficace ou pour lesquelles il n’y a pas de traitement satisfaisant disponible.

Résumé

Les tumeurs solides, sarcomes ou carcinomes, sont des tumeurs composées d’un amas de cellules cancéreuses localisées, à l’inverse des tumeurs du système sanguin dont les cellules cancéreuses circulent dans le sang. Les tumeurs solides représentent ainsi la grande majorité des tumeurs, environ 90%. Les cancers sont rares chez l’enfant et ne représentent que 1 à 2 % de l’ensemble des cancers. Du fait du développement de l’enfant et de l’adolescent, le traitement et la prise en charge des soins liés au cancer dans cette population sont différents de ce que l’on peut retrouver chez l’adulte. Cela nécessite une surveillance accrue sur les effets des traitements anticancéreux sur la croissance physique et le développement neurologique. Le traitement de référence des tumeurs solides métastatiques est la chimiothérapie et la radiothérapie, néanmoins cela n’est pas toujours efficace. Le développement de nouveaux traitements est nécessaire, notamment en prenant en compte les marqueurs spécifiques des cellules cancéreuses. Le gène ALK est modifié dans de nombreux types de cancer, cette modification participe à l’augmentation de la croissance et de la prolifération des cellules cancéreuses et donc au développement de la tumeur. L’alectinib, est un puissant inhibiteur de la protéine ALK qui est déjà utilisé dans le traitement des cancers du poumon non à petites cellules chez l’adulte. L’objectif de cette étude et d’évaluer la tolérance et l’efficacité de l’alectinib chez les patients pédiatriques ayant une tumeur solide ou une tumeur du système nerveux central et ayant un réarrangement du gène ALK, et pour lesquelles un traitement antérieur s’est avéré inefficace ou pour lesquelles il n’y a pas de traitement satisfaisant disponible. L’étude est divisée en trois parties. Dans la première partie, le but est de déterminer la dose adaptée d’alectinib pour les enfants et les adolescents en atteignant l’exposition observée dans la population adulte. La dose définie dans la première partie sera ensuite étudiée dans la seconde partie de l’étude sur de nouveaux patients afin de déterminer dans quelle mesure elle fonctionne et elle est sans danger pour les enfants et les adolescents. Si lors de la seconde phase, le traitement est bien toléré et induit des réponses objectives, d’autres enfants ou adolescents participeront à l’étude dans une phase supplémentaire, la partie 3. Des évaluations tumorales seront effectuées par imagerie toutes les 8 à 12 semaines afin d’observer la réponse au traitement et l’évolution de la tumeur. Après l’arrêt du traitement un suivi sera réalisé environ tous les 3 mois.

Population cible

• Type de cancer : thérapeutique
• Sexe : hommes et femmes
• Age : Inférieur ou égal à 17 ans.

Références de l'essai

• N°RECF : RECF-004584
• EudraCT/ID-RCB : 2020-004239-25
• Liens d'intérêt : https://www.clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04774718

Caractéristiques de l'essai

• Type de l'essai : thérapeutique
• Essai avec tirage au sort : Non
• Essai avec placebo : Non
• Phase : 1-2
• Etendue d'investigation : multicentrique - Monde

Détails plus scientifiques

Titre officiel de l’essai : Étude de phase I/II, en ouvert et multicentrique visant à évaluer la tolérance, la pharmacocinétique et l’efficacité de l’alectinib chez les patients pédiatriques présentant des tumeurs solides ou du SNC avec un réarrangement du gène ALK pour lesquelles un traitement antérieur s’est avéré inefficace ou pour lesquelles il n’y a pas de traitement satisfaisant disponible.

Résumé à destination des professionnels : Il s’agit d’une étude de phase 1-2, en ouvert et multicentrique. L’étude comprend trois phases : Phase de confirmation de dose : Les patients pédiatriques reçoivent l’alectinib par voie orale ou tube d’alimentation deux fois par jour, de J1 à J28 de la cure de 4 semaines, selon un schéma d’escalade de dose. Le traitement est répété toutes les 4 semaines jusqu'à progression de la maladie. Phase d’expansion initiale : Les patients pédiatriques reçoivent l’alectinib à la dose définie lors de la phase 1 par voie orale ou tube d’alimentation deux fois par jour, de J1 à J28 de la cure de 4 semaines. Le traitement est répété toutes les 4 semaines jusqu'à progression de la maladie. Phase d’expansion supplémentaire : les patients suivent le même schéma de traitement que lors de la phase d’expansion initiale. Les patients sont suivis en post-traitement tous les 3 mois jusqu’au décès, la perte de suivi ou l’arrêt de l’étude par le promoteur.

Objectif(s) principal(aux) : Phase 1: confirmer la dose recommandée pour la phase II, évaluer l’innocuité et la tolérance de l’alectinib, Phase 2: évaluer le taux de réponse objective confirmée.

Objectifs secondaires :

• Évaluer la tolérance de l’alectinib en monothérapie sur la présence, l'incidence, la sévérité, et/ou le degré d’interférence avec la fonction quotidienne des toxicités symptomatiques du traitement.
• Évaluer la tolérance de l’alectinib en monothérapie sur la croissance et le développement (courbe de croissance, changement de la puberté, neurocognition, densité osseuse, vision et croissance dentaire)
• Évaluer le taux de réponse objective.
• Evaluer la durée de réponse.
• Evaluer le délai de réponse.
• Evaluer le taux de bénéfice clinique.
• Evaluer la survie sans progression.
• Evaluer la survie globale.
• Evaluer l'acceptabilité générale et gustative du traitement.
• Identifier les réarrangements ALK et les variants de fusion, les mutations ALK et les mutations des gènes liées à la tumeur qui pourraient être corrélés à la réponse à l’alectinib des tumeurs pédiatriques.
• Identifier et décrire lors de la progression, les mutations du gène ALK ou d’autres gènes liés à la tumeur qui pourraient conférer une résistance à l’alectinib dépendant d’ALK ou indépendante d’ALK.
• Explorer la relation entre l’ADN tumoral circulant et la réponse au traitement.

Critères d’inclusion :

• Âge < 18 ans.
• Diagnostic confirmé histologiquement de la tumeur solide ou du SNC présentant un réarrangement du gène ALK.
• Traitement antérieur qui s’est avéré inefficace (c.-à-d. rechute ou tumeur réfractaire) ou patient pour lequel il n’y a pas de traitement satisfaisant disponible.
• Maladie mesurable et évaluable comme défini par les critères RECIST v1.1 pour les tumeurs solides, ou par les critères RANO ± les critères de moelle osseuse pour les tumeurs primitives du SNC ou par les critères INRC (le cas échéant)..
• Tissu tumoral, disponible pour envoi au promoteur, issu de la maladie active, obtenu après la dernière thérapie anticancéreuse administrée et avant l’inclusion dans l’étude, ou disposé à effectuer un prélèvement d’échantillon par biopsie au trocart ou par exérèse avant l’inclusion dans l’étude..
• Espérance de vie ≥ 8 semaines.
• Indice de performance adéquat: Patients < 16 ans : Indice de performance de Lansky  50 % et Patients ≥ 16 ans : Indice de performance de Karnofsky  50 %.
• Fonction hématologiqque: polynucléaires neutrophiles ≥ 1,0 x 10^9/L ( ≥ 0,75 x 10^9/L en cas de métastase de la moelle osseuse), plaquettes ≥ 75 x 10^9/L, hémoglobine ≥ 8 g/dL.
• Fonction hépatique : bilirubine sérique ≤ 1,5 x LNS (≤ 2.5 LNS en cas d'infiltration hépatique) et transaminases ≤ 3 x LNS.
• Fonction rénale : Créatinine ≤ 1.5 x LNS ou clairance de la créatinine ≥ 60 mL/min.
• Pour les garçons n’ayant pas subi de stérilisation chirurgicale : acceptation de pratiquer l’abstinence (ne pas avoir de rapports hétérosexuels) ou d’utiliser une contraception et acceptation de ne pas faire de dons de sperme.
• Pour les filles en âge de procréer : acceptation de pratiquer l’abstinence (s’abstenir de tous rapports hétérosexuels) ou d’utiliser une contraception, et de renoncer à tout dons d’ovules.
• Consentement éclairé signé.

Critères de non inclusion :

• Utilisation antérieure d’inhibiteurs d’ALK.
• Tout trouble gastro-intestinal qui pourrait affecter l’absorption de médicaments oraux, tel que le syndrome de malabsorption ou un état post-résection majeure de l’intestin.
• Antécédent de transplantation d’organe.
• njections de cellules souches (avec ou sans lésions cérébrales traumatiques).
• Antécédent d’hypersensibilité à l’un des additifs de la formulation de l’alectinib.
• Consommation abusive d’une substance au cours des 12 mois précédant la sélection, selon le jugement de l’investigateur.
• Antécédent familial ou personnel d’anomalie osseuse congénitale, d’altérations du métabolisme osseux ou d’ostéopénie.
• Traitement par un médicament expérimental au cours des 28 jours précédant la première prise du médicament à l’étude.
• Toxicités de grade ≥ 3 selon le NCI CTCAE v5.0 attribuées à tout traitement antérieur tel que la radiothérapie (sauf l’alopécie) qui n’ont pas montré d’amélioration et sont strictement considérées comme interférant avec l’alectinib.
• Co-administration de traitements anticancéreux autres que ceux administrés dans cette étude.
• Sérologie VIH, VHB, VHC positive.
• Toute maladie ou affection concomitante cliniquement significative qui pourrait interférer avec, ou pour laquelle le traitement pourrait interférer avec la tenue de l’étude ou l’absorption de médicaments oraux ou qui pourrait, selon l’investigateur principal, faire courir un risque inacceptable au patient dans cette étude.
• Toute condition psychologique, familiale, sociologique ou géographique entravant potentiellement l’observance des exigences du protocole de l’étude et/ou des procédures de suivi .
• Procédure ou chirurgie planifiée pendant l’étude à l’exception du traitement permis.
• Infection considérée par l’investigateur comme cliniquement incontrôlée ou de risque inacceptable pour le patient à l’induction d’une neutropénie.
• Grossesse ou allaitement, ou intention de débuter une grossesse pendant l’étude ou dans les 3 mois suivant l’administration de la dose finale d’alectinib.

Critère(s) d’évaluation principal(aux) : Phase 1: Dose maximale tolérée et nombre d’événements indésirables. Phase 2: taux de réponse objective.