Étude GO43075: étude de phase 2 évaluant l'innocuité et l'efficacité du glofitamab en association avec le rituximab (R), le cyclophosphamide, la doxorubicine, la vincristine et la prednisone (CHOP), chez des patients ayant un lymphome diffus à grandes cellules B non traité avec un ADN de tumeur circulante (ADNct) à haut risque.

Résumé

Le lymphome B diffus à grandes cellules est un cancer qui touche les cellules impliquées dans notre système immunitaire, les lymphocytes B. Représentant 25 à 30% des lymphomes non hodgkiniens, le lymphome B diffus à grandes cellules (LBDGC) est le lymphome le plus fréquent. C’est un cancer assez agressif, mais qui lorsqu’il est diagnostiqué à un stade localisé montre un bon pronostic. Le traitement principal est la chimiothérapie associée à un traitement ciblé par immunothérapie. L’immunothérapie vise à stimuler la réaction immunitaire du corps contre les cellules cancéreuses. Dans le cadre du lymphome B diffus à grandes cellules, le traitement ciblé habituellement associé à la chimiothérapie est le rituximab, un anticorps qui cible une molécule présente à la surface des lymphocytes B le « CD20 » et qui induit leur destruction. Néanmoins, à ce jour 30% des patients porteurs d’un LBDGC sont réfractaires ou finissent par rechuter. De nouvelles molécules sont en développement, notamment le glofitamab, qui est un anticorps monoclonal comme le rituxamab, mais qui est bispécifique, en se fixant au CD20 et au CD3. De premiers résultats encourageants ont été observés concernant le glofitamab dans le traitement des lymphomes B diffus à grandes cellules en rechute ou réfractaires, mais des études plus poussées sont nécessaires afin de préciser son efficacité et sa tolérance en association à une chimiothérapie. Le but de cette étude est d'évaluer la sécurité d’emploi, l’efficacité et la pharmacocinétique du glofitamab en association avec le rituximab, le cyclophosphamide, ladoxorubicine, la vincristine et la prednisone (R-CHOP) chez des patients présentant un lymphome B diffus à grandes cellules. Cette étude est divisée en deux phases. Durant la première phase de sélection, les patients seront traités par immunochimiothérapie R-CHOP à J1 de la première cure de 3 semaines. En fonction de leur réponse au traitement, ils seront classés comme étant à haut risque d'échec du traitement par immunochimiothérapie R-CHOP ou à faible risque d'échec. Les patients considérés dans la première phase de sélection comme à haut risque continueront le traitement par R-CHOP pendant 6 cures de 3 semaines. En parallèle, ils commenceront le traitement au glofitamab en intensification de dose, à J8 et J15 de la cure 3, puis à J8 des cures 4 à 6. Enfin, de la cure 7 à 10, les patients recevront le glofitamab à J1 de chaque cure de 3 semaines en monothérapie de consolidation. Un suivi de la survie sera réalisé tous les 3 mois environ après l’arrêt du traitement. Des évaluations tumorales seront réalisées tous les 6 mois après l’arrêt du traitement, jusqu’à ce que le participant développe une maladie progressive, quitte l’étude et/ou débute un nouveau traitement anti-lymphome.

Population cible

• Type de cancer : thérapeutique
• Sexe : hommes et femmes
• Age : Supérieur ou égal à 18 ans.

Références de l'essai

• N°RECF : RECF-004806
• EudraCT/ID-RCB : 2021-001647-28
• Liens d'intérêt : https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04980222

Caractéristiques de l'essai

• Type de l'essai : thérapeutique
• Essai avec tirage au sort : Non
• Essai avec placebo : Non
• Phase : 2
• Etendue d'investigation : multicentrique - Monde

Détails plus scientifiques

Titre officiel de l’essai : A Phase II Study Evaluating the Safety and Efficacy of Glofitamab in Combination With Rituximab (R) Plus Cyclophosphamide, Doxorubicin, Vincristine, and Prednisone (CHOP) in Circulating Tumor (ct)DNA High-Risk Patients With Untreated Diffuse Large B-Cell Lymphoma.

Résumé à destination des professionnels : Il s’agit d’une étude de phase 2 multicentrique, en ouvert. Les patients sont sélectionnés en fonction de l’analyse de l’ADNtc. Phase de sélection : les patients sont traités par immunochimiothérapie R-CHOP à J1 de la première cure de 3 semaines. Les patients sont classés comme étant à haut risque d'échec du traitement par immunochimiothérapie R-CHOP s'ils démontrent une diminution inférieure à 2 log des taux d’ADNtc entre la référence (avant le Jour 1 de la cure 1) et après un cycle de traitement par R-CHOP (avant le Jour 1 de la cure 2). Bras expérimental unique : les patients considérés dans la première phase de sélection comme à haut risque continuent le traitement par R-CHOP jusqu’à la cure 6. En parallèle, ils commencent le traitement au glofitamab en intensification de dose, à J8 et J15 de la cure 3, puis à J8 des cures 4 à 6. Enfin, de la cure 7 à 10, les patients reçoivent le glofitamab à J1 de chaque cure de 3 semaines en monothérapie de consolidation. Un suivi de la survie est réalisé tous les 3 mois environ après l’arrêt du traitement. Des évaluations tumorales sont réalisées tous les 6 mois après l’arrêt du traitement, jusqu’à ce que le participant développe une maladie progressive, quitte l’étude et/ou débute un nouveau traitement anti-lymphome.

Objectif(s) principal(aux) : Evaluer le taux de réponse complète en fin de traitement (EOT CR).

Objectifs secondaires :

• Évaluer le taux de réponse objective et la durée de la réponse objective.
• Évaluer la survie sans progression et le survie globale.
• Évaluer l' incidence et sévérité des événements indésirables.
• Évaluer la tolérance, telle qu’elle est évaluée par les modifications de dose, l’intensité de dose et l’interruption du traitement à l'étude due à des événements indésirables.
• Caractériser le profil pharmacocinétique sérique du glofitamab.
• Évaluer les liens potentiels entre l’exposition au médicament et l’efficacité, la sécurité d’emploi et les biomarqueurs du glofitamab.
• Identifier et/ou évaluer les biomarqueurs prédictifs de la réponse au traitement, qui sont des indicateurs précoces d’efficacité, qui sont associés à une progression vers une maladie plus sévère, qui sont associés à une résistance acquise au traitement.
• Évaluer les caractéristiques générées par des algorithmes d'apprentissage profond appliqués aux images de TEP/TDM chez des patients traités.

Critères d’inclusion :

• Age ≥ 18 ans.
• Patients non traités auparavant atteints de lymphome diffus à grandes cellules B CD20-positif, y compris l'un des diagnostics suivants posés selon la classification 2016 de l'Organisation mondiale de la santé (OMS) des néoplasmes lymphoïdes.
• Indice de performance ECOG de 0 à 2.
• IPI 1 à 5.
• Espérance de vie ≥ 6 mois.
• Disponibilité de tissu tumoral archivé de référence.
• Prélèvements sanguins adéquats pour l’évaluation des biomarqueurs avant l’initiation du R-CHOP au Jour 1 du Cycle 1 et au Jour 1 du Cycle 2 soumis pour la sélection, afin de déterminer le statut de l’ADNtc.
• Au moins une lésion du lymphome avide de FDG mesurable dans deux dimensions à la TEP/TDM, défini comme > 1,5 cm dans sa plus grande dimension sur le cliché de TDM.
• Fraction d’éjection du ventricule gauche (FEVG) ≥ 50 %.
• Fonction hématologique : polynucléaires neutrophiles ≥ 1,0 x 10^9/L, plaquettes ≥ 75 x 10^9/L, hémoglobine ≥ 9 g/dL.
• Fonction hépatologique : transaminases ≤ 2,5 x LSN, bilirubine totale ≤ 1,5 x LSN.
• Fonction rénale : clairance de la créatinine ≥ 40mL/min (calculée par la formule de Cockcroft-Gault).
• INR et TCA ≤ 1,5 x LSN en l’absence d’anticoagulation thérapeutique.
• Pour les femmes en âge de procréer : acceptation de pratiquer l’abstinence (ne pas avoir de rapports hétérosexuels) ou d’utiliser une contraception.
• Pour les hommes : acceptation de pratiquer l’abstinence (ne pas avoir de rapports hétérosexuels) ou d’utiliser des méthodes contraceptives et accord pour ne pas effectuer de dons de sperme.
• Critère supplémentaire pour les patients à haut risque sur la base de l'ADNtc: échantillon de plasma évalué comme à haut risque sur la base de l'ADNtc, défini comme une réduction < 2 log des taux d’ADNtc entre le Jour 1 du Cycle 1 et le Jour 1 du Cycle 2 selon l’évaluation du laboratoire central.
• Consentement éclairé signé.

Critères de non inclusion :

• Patients faisant l’objet d’une mesure de protection légale : sauvegarde de justice, curatelle ou tutelle.
• Personnes privées de liberté ou hospitalisées sans consentement.
• Incapacité à se conformer aux hospitalisations et restrictions imposées par le protocole.
• Diagnostic actuel de lymphome à cellules B, inclassifiable, avec des caractéristiques intermédiaires entre le LDGCB et le lymphome de Hodgkin classique (lymphome de la zone grise), lymphome médiastinal (thymique) primitif à grandes cellules B, lymphome de Burkitt, lymphome du SNC (envahissement primitif ou secondaire), LDGCB à épanchement primaire et LDGCB cutané primitif.
• Contre-indication à l’un des composants individuels du R-CHOP.
• Traitement antérieur pour un lymphome indolent.
• Traitement antérieur par un anticorps monoclonal au cours des 3 mois et/ou un traitement expérimental au cours des 28 jours précédant le début du Cycle 1.
• Antécédents de greffe d’organe solide ou de cellules souches allogéniques.
• Administration de vaccins vivants dans les 28 jours précédant le début du Cycle 1 (les vaccins contre le SARS-CoV-2 disponibles actuellement, y compris les vaccins à ARNm et à vecteur viral, ne sont pas considérés comme des vaccins vivants.
• Traitement antérieur pour un LDGCB et lymphome à cellules B de haut grade (à l’exception d’un traitement palliatif à court terme par corticoïdes).
• Administration de médicaments immunosuppresseurs systémiques dans les 4 semaines précédant la première dose de traitement à l'étude.
• Transfusions sanguines dans les 7 jours précédant la sélection, sauf en cas de signes de prolifération lymphomateuse médullaire ou splénique, pour laquelle un support par transfusion de produits sanguins est autorisé.
• Chirurgie majeure récente (dans les 6 semaines précédant le début du Jour 1 du Cycle 1) autre que pour le diagnostic.
• Maladie cardiovasculaire significative ou de longue durée.
• Antécédents d’autres cancers au cours des 2 ans précédant la sélection, à l’exception d’un carcinome in situ du col utérin, d’un carcinome cutané non-mélanome ou d’un cancer de l’utérus de stade I, traités de manière appropriée.
• Infection active dans les 7 jours précédant le Jour 1 du Cycle 1 ou au moment du recrutement au Jour 1 du Cycle 3, qui aurait un impact sur la sécurité du patient.
• Sérologie positive au VIH, VHB ou VHC.
• Tuberculose suspectée ou latente.
• Antécédents de leucoencéphalopathie multifocale progressive.
• Infection chronique active par le virus Epstein-Barr confirmée ou suspectée.
• Antécédents de lymphohistiocytose hémophagocytaire (LHH) connus ou suspectés.
• Antécédents cliniquement significatifs de maladie hépatique, y compris d’hépatite virale ou autre, ou de cirrhose.
• Antécédents d’abus d’une substance, y compris de médicaments en vente libre et alcoolodépendance, dans les 12 mois précédant la sélection.
• Toute affection médicale grave ou anomalie des tests de laboratoire qui, de l’avis de l’investigateur, va à l’encontre de la sécurité du patient dans l'étude et de la conduite de celle-ci, y compris une maladie mentale sévère nécessitant une hospitalisation et des médicaments antipsychotiques.
• Maladie auto-immune active nécessitant un traitement.
• Syndrome de malabsorption ou autre affection susceptible d’interférer avec l’absorption entérale.
• Femmes enceintes ou allaitantes.

Critère(s) d’évaluation principal(aux) : Taux de réponse complète.