Étude GUIDE2REPAIR : étude de phase 2 évaluant de l'efficacité d’une double immunothérapie par durvalumab et trémélimumab associée à un traitement par olaparib chez des patients ayant un cancer solide porteurs d’une mutation d’un gène de la recombinaison homologue, en réponse ou stables après 8 semaines de traitement par olaparib.

Résumé

Les tumeurs solides peuvent se développer dans n’importe quel tissu : peau, muqueuses, os, organes, etc. Ce sont les plus fréquents puisqu’ils représentent 90% des cancers humains. On distingue 2 types de tumeurs solides : les carcinomes qui sont issus de cellules épithéliales (peau, muqueuses, glandes) comme le cancer du sein et les sarcomes, moins fréquents, sont issus de cellules des tissus conjonctifs (exemple : cancer de l’os). Le traitement des tumeurs solides dépend des caractéristiques de la tumeur (ex : de la localisation de la tumeur, de son type histologique, de son stade, de la présence ou non de métastase). Le durvalumab est un anticorps monoclonal qui se lie à une protéine des cellules cancéreuses et les empêche ainsi d’échapper au système immunitaire. Le trémélimumab est un anticorps monoclonal contre un antigène spécifique : la protéine CTLA-4. L'inhibition de ce récepteur présent sur les lymphocytes T a pour conséquence l'activation du lymphocyte T, il augmente ainsi la réponse immunitaire de l’organisme contre la tumeur. L'olaparib est un puissant inhibiteur des enzymes poly ADP-ribose polymérase humaines (PARP). Il bloque la croissance de certaines lignées de cellules tumorales et la croissance tumorale, soit en monothérapie, soit en association avec des chimiothérapies de référence. Les PARP sont nécessaires à la réparation efficace des cassures simple brin de l'ADN. L'olaparib empêche la dissociation de la PARP et la piège sur l'ADN, bloquant ainsi le processus de réparation. L’objectif de cette étude est d’évaluer de l'efficacité d’une double immunothérapie par durvalumab et trémélimumab associée à un traitement par olaparib chez des patients ayant un cancer solide porteurs d’une mutation d’un gène de la recombinaison homologue, en réponse ou stables après 8 semaines de traitement par olaparib. L’étude se déroulera en 2 étapes. Seuls les patients stables et répondeurs à la fin de l’étape 1 seront inclus dans l’étape 2. Une biopsie pourra être réalisée avant le début du traitement. Lors de la 1ère étape, les patients recevront de l’olaparib seul 2 fois par jour pendant 8 semaines maximum. Une biopsie pourra être réalisée à la fin de l’étape 1. Lors de la 2ème étape, les patients recevront de l’olaparib 2 fois par jour pendant 4 mois, associé à du durvalumab et du trémélimumab une fois par mois jusqu’à 4 cures. Puis ils recevront du durvalumab seul tous les mois à partir de la 5ème cure jusqu'à la rechute. Les patients seront traités jusqu’à progression, intolérance inacceptable ou retrait du consentement.

Population cible

• Type de cancer : thérapeutique
• Sexe : hommes et femmes
• Age : Supérieur ou égal à 18 ans.

Références de l'essai

• N°RECF : RECF4071
• EudraCT/ID-RCB : 2018-002971-17
• Liens d'intérêt : http://clinicaltrials.gov/show/NCT04169841

Caractéristiques de l'essai

• Type de l'essai : thérapeutique
• Essai avec tirage au sort : Non
• Essai avec placebo : Non
• Phase : 2
• Etendue d'investigation : multicentrique - France

Contacts de l’essai

Détails plus scientifiques

Titre officiel de l’essai : Evaluation de l'efficacité d’une double immunothérapie par durvalumab et trémélimumab associée à un traitement par olaparib chez des patients atteints d’un cancer solide porteurs d’une mutation d’un gène de la recombinaison homologue, en réponse ou stables après 8 semaines de traitement par olaparib.

Résumé à destination des professionnels : Il s’agit d’une étude de phase 2, non randomisée, en groupes parallèles et multicentrique. L’étude se déroule en 2 étapes. Une biopsie peut être réalisée avant le début du traitement. 1 - Etape 1 : les patients reçoivent de l’olaparib PO en monothérapie 2 fois par jour, à heure fixe, avec une dose le matin et une dose le soir, à environ 12h d’intervalle pendant 8 semaines maximum. Une biopsie peut être réalisée à la fin de l’étape 1. Seuls les patients stables et répondeurs à la fin de l’étape 1 sont inclus dans l’étape 2. 2 - Etape 2 : les patients reçoivent de l’olaparib PO, 2 fois par jour pendant 4 mois, en association avec du durvalumab IV et du trémélimumab IV, une fois par mois pendant 4 cures. Puis les patients reçoivent du durvalumab en monothérapie tous les mois à partir de la 5ème cure, jusqu'à progression. Le trémélimumab est administré en premier. La perfusion de durvalumab débute environ 1 heure après la fin de la perfusion de trémélimumab. La durée est d'environ 1 heure pour chaque perfusion. Une période d'observation d'une heure est nécessaire après la première perfusion de durvalumab et de trémélimumab. Si aucune réaction cliniquement significative n'est observée pendant ou après le premier cycle, des périodes d'observation plus espacées peuvent être réalisées à la discrétion du médecin investigateur. Les patients sont traités jusqu’à progression de la maladie, toxicité inacceptable ou retrait du consentement.

Objectif(s) principal(aux) : Evaluer le taux de survie sans progression à 6 mois (12 mois pour la cohorte ovaires).

Objectifs secondaires :

• Évaluer le taux de contrôle de la maladie à 6 mois.
• Évaluer la survie sans progression et la survie globale à 1 et 2 ans.
• Evaluer la toxicité du traitement de la 2ème étape pendant 4 mois.
• Evaluer la toxicité du durvalumab seul.
• Etape 1 : Évaluer le taux de réponse après 6 semaines de traitement et toxicité de l’olaparib.

Critères d’inclusion :

• Âge ≥ 18 ans.
• Cancer du sein métastatique : en 2ème, 3ème ligne ou plus.
• Cancer du poumon métastatique : cancer du poumon non à petites cellules. Doit avoir progressé après au moins une 1ère ligne avec un traitement à base de platine.
• Cancer de la prostate métastatique : Documentation d’un cancer de la prostate métastatique résistant à la castration (mCRPC) ; Traitement en cours en continu avec un analogue de la LHRH ou une orchidectomie bilatérale ; Progression avec un nouvel agent hormonal antérieur (enzalutamine ou abiraterone et une chimiothérapie par taxane.
• Cancer de la tête et du coup : doit avoir progressé après au moins une 1ère ligne avec un traitement à base de platine.
• Cancer de l’endomètre métastatique : progression après 1 premier traitement systémique à base de platine. Les patientes pourront avoir reçu un traitement à base de platine supplémentaire si ce dernier a été administré en tant que traitement néo-adjuvant ou adjuvant. Il n’y a aucune restriction vis-à-vis d’éventuels traitements antérieurs par hormonothérapie.
• Cancer rénal à cellules claires métastatique : doit avoir progressé après au moins une ligne avec un agent anti-angiogénique.
• Cancer du pancréas métastatique : doit avoir progressé après au moins une ligne avec le régime Folforinox ou une chimiothérapie à base de gemcitabine.
• Carcinome urothélial métastatique : dès la 2ème ligne et quels que soient les traitements antérieurs (sauf immunothérapie).
• Cancer de l’ovaire localement avancé ou métastatique : doit avoir reçu au moins une ou au maximum 2 lignes de traitement à base de platine et doit voir progressé après le dernier de ces traitements dans un délai de plus de 6 mois après la dernière dose de platine.
• Pour être inclus dans l’étape 2 de l’étude, les patients doivent avoir réalisé l’étape 1 et avoir effectué un scanner d’évaluation effectué après 6 semaines d’olaparib montrant une réponse ou une stabilité de la maladie selon les critères RECIST version 1.1.
• Séquençage de l’exome et de l’ADN constitutif réalisé au préalable, lors de la prise en charge médicale antérieure du patient, avec son consentement, soit dans le cadre d’une étude clinique soit en accord avec la pratique standard du site investigateur et recherchant notamment les gènes ciblés par cette étude.
• Présence de mutation dans le gène de la réparation homologue (mutation homozygote ou mutation hétérozygote et perte d'hétérozygotie du deuxième allèle) : BRCA1, BRCA2, PALB2, ATM, FANCA, FANCB, FANCC, FANCE, FANCF, CHEK2, RAD51, BARD1, MRE11, RAD50, NBS1, HDAC2, LKB1/STK11, INPP4B, STAG2, ERG, CHEK1, BLM, LIG4, ATR, ATRX, CDK12.
• Au moins une lésion mesurable telle que définie par les critères d'imagerie standard pour le type de tumeur du patient (RECIST v1.1) pouvant être évaluée avec précision au screening et adaptée à une évaluation répétée.
• Espérance de vie ≥ 6 mois.
• Indice de performance ≤ 1 (OMS).
• Fonction hématologique : polynucléaires neutrophiles ≥ 1,5 x 10^9/L, plaquettes ≥ 100 x 10^9/L et hémoglobine ≥ 10 g/dL sans (transfusion dans les 28 derniers jours).
• Fonction hépatique : bilirubine totale ≤ 1,5 x LNS (excepté dans le cas de syndrome de Gilbert), phosphatase alcaline ≤ 5 x LNS (≤ 20 x LNS dans le cas de métastases hépatiques) et transaminases ≤ 2,5 x LNS (≤ 5 x LNS dans le cas de métastases hépatiques).
• Fonction rénale : clairance de la créatinine ≥ 51 mL/min (formule de Cockcroft-Gault) ou par prélèvement d'urine sur 24 heures
• Poids ≥ 30 kg.
• Femme ménopausée ou preuve évidente de postménopause ou moyen efficace de contraception chez les femmes en âge de procréer.
• Les hommes doivent utiliser un préservatif pendant toute la période de traitement (étape 1 et étape 2) et encore pendant 180 jours après la dernière dose de traitement. Les partenaires féminines des patients masculins doivent également utiliser une forme de contraception efficace si elles sont en âge de procréer.
• Test de grossesse ou de sérum négatif dans les 28 jours avant le début du traitement à l'étude et confirmé avant le 1er jour de traitement.
• Patient affilié ou bénéficiaire d’un régime de sécurité sociale.
• Consentement éclairé signé.

Critères de non inclusion :

• Métastases du système nerveux central (SNC) symptomatiques, neurologiquement instables ou nécessitant des doses croissantes de corticostéroïdes ou une thérapie dirigée localement pour contrôler la maladie du SNC. De plus, tous les symptômes neurologiques apparus à la suite de métastases cérébrales ou du traitement doivent avoir disparu ou bien être stables, sans recours à des stéroïdes, ou être stables à une dose de stéroïde inférieure ou égale à 10 mg / jour de prednisone ou son équivalent pendant au moins 4 semaines avant le début du traitement. Les métastases cérébrales ne seront pas enregistrées comme lésions cibles RECIST à la baseline.
• Patient ayant une mutation BRCA1 / 2 éligible pour un traitement par olaparib compris dans l’AMM (cancer de l'ovaire) et patient éligible à une autre étude clinique conduite par AstraZeneca en particulier pour la cohorte prostate.
• Pneumopathie interstitielle.
• Affections gastro-intestinales chroniques graves associées à une diarrhée.
• Patient immunodéprimé.
• Tuberculose active.
• Altération de la fonction gastro-intestinale ou une maladie gastro-intestinale pouvant altérer significativement l'absorption médicamenteuse de médicaments oraux (par ex. : maladies ulcéreuses, nausées non contrôlées, vomissements, diarrhée ou syndrome de malabsorption).
• Antécédent de carcinomatose leptoméningéenne.
• Antécédents d'immunodéficience primaire active.
• Maladie intercurrente incontrôlée ou patient considéré comme ayant des conditions médicales défavorables.
• Troubles auto-immuns ou inflammatoires documentés ou antérieurs (y compris maladie inflammatoire de l'intestin (par exemple, colite ou maladie de Crohn), diverticulite (à l'exception de la diverticulose), lupus érythémateux disséminé, syndrome de Sarcoïdose ou syndrome de Wegener avec granulite maladie, polyarthrite rhumatoïde, hypophysite, uvéite, etc. à l’exception de : vitiligo ou alopécie, hypothyroïdie (par exemple à la suite d’un syndrome de Hashimoto) stable lors d'un remplacement hormonal, toute affection cutanée chronique ne nécessitant pas de traitement systémique, les patients sans maladie active dans les 5 dernières années peuvent être inclus, mais seulement après consultation avec le médecin de l'étude, maladie cœliaque contrôlée par le régime seul.
• Patients présentant un syndrome myélodysplasique ou une leucémie myéloïde aiguë ou présentant des caractéristiques évocatrices de SMD / LAM.
• Antécédent d'une autre tumeur maligne sauf : Tumeur maligne traitée avec une intention curative et sans maladie active connue au moins 5 ans avant la première dose du traitement à l’étude avec un faible risque de récidive potentiel ; Cancer de la peau non mélanome ou lentigo malin traité de manière adéquate sans signe de maladie ; Carcinome in situ traité sans signe de maladie.
• Fraction de raccourcissement ≤ 29% et fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) < 50% à l'inclusion, déterminée par échocardiographie (obligatoire uniquement pour les patients ayant reçu un traitement cardiotoxique).
• Allongement de l'intervalle QTc (QTc ≤ 500 ms sur l'ECG initial, en utilisant la correction de Fridericia [formule QTcF]) ou une autre arythmie ventriculaire ou auriculaire cliniquement significative.
• Insuffisance cardiaque congestive symptomatique (y compris antécédents d'arythmie cardiaque ventriculaire, supraventriculaire, arythmie nodale dans les 3 mois ou anomalie de conduction dans les 12 mois qui précèdent l’inclusion), hypertension artérielle incontrôlée, angine de poitrine instable, arythmie cardiaque.
• Traitement antérieur dans une étude clinique avec inhibiteur de PARP incluant l’olaparib ou par immunothérapie.
• Vaccin vivant atténué dans les 30 jours précédant la première dose de traitement. Remarque : Les patients ne doivent pas recevoir de vaccin vivant pendant qu’ils reçoivent les traitements à l’étude et jusqu’à 30 jours après la dernière dose de traitement à l’étude.
• Utilisation actuelle ou antérieure d'un médicament immunosuppresseur dans les 14 jours précédant la première dose de durvalumab ou de trémélimumab à l’exception des : stéroïdes intranasaux, inhalés, topiques ou injections locales de stéroïdes (par exemple, injection intra-articulaire) ; corticostéroïdes systémiques à des doses physiologiques qui ne doivent pas dépasser 10 mg / jour de prednisone ou son équivalent ; stéroïdes en tant que prémédication pour les réactions d'hypersensibilité (par exemple, prémédication par scanner).
• Prise actuelle de médicaments avec un risque connu de prolonger l’intervalle QT ou d’induire des torsades de pointes.
• Participation à une autre étude clinique avec un produit expérimental dans les 2 mois avant l’administration de la 1ère dose d’olaparib.
• Participation simultanée à une autre étude clinique, sauf s'il s'agit d'une étude clinique observationnelle (non interventionnelle) ou pendant la période de suivi d'une étude interventionnelle.
• Utilisation concomitante d'inducteurs ou d’inhibiteurs puissants connus (par ex. : phénobarbital, enzalutamide, phénytoïne, rifampicine, rifabutine, rifapentine, carbamazépine, névirapine et millepertuis) ou modérés du CYP3A (par ex. : bosentan, éfavirenz, modafinil). La période de sevrage requise avant de commencer l'olaparib est de 5 semaines pour l'enzalutamide ou le phénobarbital et de 3 semaines pour les autres agents.
• Traitement par radiothérapie à plus de 30% de la moelle osseuse ou avec un champ d’irradiation large comprenant au moins 30% de moelle osseuse hématopoïétique dans les 4 semaines avant la 1ère dose du médicament à l'étude. Radiothérapie (non-palliative) dans les 21 jours précédant la première dose du médicament à l'étude ou dans les 6 semaines pour les doses thérapeutiques de MIBG ou d’irradiation craniospinale. Une irradiation palliative est autorisée si le champ irradié comprend moins de 30% de moelle osseuse ou ne concerne pas une des lésions cibles.
• Dernière dose de traitement anticancéreux (chimiothérapie, endocrinothérapie, thérapie ciblée, thérapie biologique, embolisation tumorale, anticorps monoclonaux) ≤ 21 jours avant la 1ère dose d’olaparib ou 5 fois sa demi-vie (la valeur la moins élevée étant retenue). Si le temps de wash out n'a pas été suffisant en raison du calendrier ou des propriétés de PK d'un agent, une période de wash out plus longue peut être requise.
• Antécédents de transplantation d’organe allogénique, de moelle osseuse ou de sang de cordon ombilical. Les patients avec une greffe de cellules souches allogénique dans les 3 mois précédant la 1ère dose d’olaparib ne sont pas éligibles. Les patients sous traitement myéloablatif avec récupération autologue de cellules souches hématopoïétiques dans les 8 semaines suivant la 1ère dose de médicament à l'étude ne sont pas éligibles. Les patients recevant un agent pour traiter ou prévenir la maladie du greffon contre l'hôte, « GVL » après une greffe de moelle osseuse, ne sont pas éligibles à cette étude.
• Toute chimiothérapie, produit expérimental, biothérapie ou hormonothérapie concomitantes pour le traitement du cancer est interdite. L'utilisation concomitante d'un traitement hormonal pour des affections non liées au cancer (par ex. : un traitement hormonal substitutif) est acceptable.
• Traitement avec un inhibiteur modéré du CYP3A ou traitement avec un inducteur du CYP3A.
• Intervention chirurgicale majeure dans les 28 jours précédant la 1ère dose d'olaparib. Le patient doit également avoir récupéré de tout effet majeur à la suite de cette intervention chirurgicale. Remarque : La chirurgie locale de lésions isolées pour une intention palliative est acceptable. La gastrostomie, le shunt ventriculo-péritonéal, la ventriculostomie endoscopique, la biopsie tumorale et l'insertion de dispositifs d'accès veineux centraux ne sont pas considérés comme des interventions chirurgicales majeures, mais pour ces procédures, un intervalle de 48 heures doit être respecté.
• Infection continue ou active.
• Toute toxicité non résolue selon le CTCAE avec un grade ≥ 2 d'un traitement anticancéreux antérieur à l'exception de : L'alopécie, du vitiligo et des valeurs de laboratoire définies dans les critères d'inclusion ne pourront être inclus ; Les patients dont la toxicité irréversible ne devrait pas être aggravée par un traitement par olaparib, durvalumab ou trémélimumab ne peuvent être inclus qu'après consultation du médecin de l'étude ; Les patients présentant une neuropathie de grade ≥ 2 seront évalués au cas par cas après consultation du médecin de l'étude.
• Allergie connue ou hypersensibilité à l'un des médicaments de l'étude ou à l'un des excipients du médicament à l'étude.
• Patient inapte et incapable de respecter les exigences et les restrictions énumérées dans le formulaire de consentement éclairé et dans ce protocole, y compris les examens du screening et le suivi.
• Maladie ou situation sociale psychiatrique qui limiteraient le respect des exigences de l'étude, augmenteraient considérablement les risques d'effets indésirables ou compromettraient la capacité du patient à donner son consentement éclairé écrit.
• Patient impliqué dans la planification et / ou la conduite de l'étude (s'applique aussi bien au personnel AstraZeneca qu'au personnel du centre Georges-François Leclerc).
• Incapacité à avaler un traitement. L'administration par sonde nasogastrique ou gastrostomie n'est pas autorisée.
• Sérologie VIH, VHB ou VHC positive. Les patients présentant une infection par le VHB passée ou résolue (définie par la présence d'un anticorps de base contre l'hépatite B [anti-HBc] et l'absence d'AgHBs) sont éligibles. Les patients dont l'anticorps anti-hépatite C (VHC) est positif ne sont éligibles que si la PCR est négative pour l'ARN du VHC.
• Femme enceinte ou en cours d’allaitement.
• Critères d’exclusion spécifiques : Cancer du sein métastatique : uniquement pour les patientes en 2ème ligne : mutation BRCA1 et BRCAA2. Les patientes ayant une mutation BRCA1/2 sont éligibles pour un traitement bénéficiant d’une AMM pour l’oalaparib (cancer de l’ovaire) ou sont éligibles à une inclusion dans une étude AstraZeneca ; Cancer de la prostate métastatique : patient non traité ou en 1ère ligne ; Cancer du poumon métastatique, cancer du poumon à petites cellules ; Addiction oncogénique : mutation EGFR ou mutation BRAF ou réarrangement ALK ou mutation ROS1 ; Cancer de l’ovaire métastatique : les patientes ayant une mutation BRCA1/2 sont éligibles pour un traitement bénéficiant d’une AMM pour l’olaparib (cancer de l’ovaire) ou sont éligibles à une inclusion dans une étude AstraZeneca.
• Critères d’exclusion de l’étape 2 : les patients ne doivent pas participer à l'étude si le résultat du scanner après 6 semaines d’olaparib indique une progression selon les critères RECIST 1.1.

Critère(s) d’évaluation principal(aux) : Taux de survie sans progression.