Etude GYNET: étude de phase 1/2 évaluant la sécurité et l'activité clinique et biologique de NP137 en association avec une chimiothérapie Carboplatine-Paclitaxel et / ou le pembrolizumab chez des patientes atteintes d'un carcinome du col de l’utérus ou de l’endomètre localement avancé ou à un stade métastatique, progressant ou rechutant après au moins une chimiothérapie systémique antérieure.

Résumé

Le cancer du col de l'utérus est le troisième type de cancer le plus fréquent chez les femmes. Bien que des progrès aient été réalisés, le pronostic global du cancer du col de l'utérus n'a pas changé de façon spectaculaire et la mortalité approche encore les 50 %. La chimiothérapie reste une option pour les patientes présentant des métastases ou une maladie persistante/récurrente après un traitement primaire ne se prêtant pas à une chirurgie curative ou à une radiothérapie. Le pronostic des patientes présentant un cancer avancé/récurrent reste généralement non satisfaisant Quant au cancer de l'endomètre, il s’agit de la sixième malignité la plus fréquente chez les femmes dans le monde, avec une incidence estimée à environ 300 000 nouveaux cas. Si le pronostic pour les femmes atteintes d'une maladie à un stade précoce est encourageant, les patientes atteintes de cette maladie à un stade avancé présentent un risque élevé de rechute. La chimiothérapie est le traitement de première intention actuel pour les maladies métastatiques/récurrentes, mais une fois que le cancer de l'endomètre se métastase ou récidive, le pronostic est mauvais avec une survie médiane de l'ordre de 12 à 15 mois. Il existe un besoin permanent de thérapies anticancéreuses innovantes, plus sûres, plus efficaces et répondant au phénomène de résistance. Le développement d’agents qui rétablissent et/ou activent les voies de mort cellulaire spécifiquement dans les cellules tumorales est une stratégie thérapeutique intéressante à ce jour dans le cadre d’une administration conjointe à la chimiothérapie de base et/ou immunothérapie. Certains récepteurs dits « à dépendance » (RDs) peuvent déclencher la mort cellulaire lorsqu’ils sont activés indépendamment de leur ligand. La Netrine-1 est une protéine qui lorsqu’elle se fixe à son RD favorise la prolifération cellulaire. A l’inverse en l’absence de netrine-1, le RD induit la mort cellulaire. Il a récemment été démontré que l’expression du RD à Netrine-1 ainsi que la protéine netrine-1 étaient augmentés dans de nombreux types de cancers, favorisant la croissance des cellules cancéreuses. C’est ainsi une nouvelle cible pour le développement de thérapies antitumorales. Le NP137, anticorps monoclonal humanisé d’isotype IgG1 dirigé contre la Nétrine-1. Le but de cette étude de phase 1/2 est d’évaluer la tolérance et l’efficacité du NP137 en association avec une chimiothérapie et / ou une immunothérapie, chez des patientes atteintes d'un carcinome du col de l’utérus ou de l’endomètre localement avancé ou à un stade métastatique, progressant ou rechutant après au moins une chimiothérapie systémique antérieure. L’étude est divisée en deux phases. Dans la phase 1, Les patientes seront réparties aléatoirement dans 4 groupes de traitement. Dans le groupe A, les patientes recevront un traitement par chimiothérapie. Dans le groupe B, les patientes recevront un traitement par NP137 associé à une chimiothérapie. Dans le groupe C, les patientes recevront un traitement par NP137 associé à une immunothérapie. Dans le groupe D, les patientes recevront un traitement par NP137 associé à une chimiothérapie et immunothérapie. Cette triple combinaison thérapeutique (NP137, chimiothérapie et immunothérapie) ne sera ouverte aux inclusions que si les doubles combinaisons thérapeutiques (groupe B et C) ont justifié de leur innocuité sur les 6 ou 12 premières patientes incluses. Le traitement par NP137 consiste en une dose fixe administrée toutes les 3 semaines, la chimiothérapie et l’immunothérapie sont également administrées une fois par cure de 3 semaines. La seconde phase de l’étude est une phase d’expansion de cohorte, les groupes de traitement seront les mêmes que lors de la première phase.

Population cible

• Type de cancer : thérapeutique
• Sexe : femmes
• Age : Supérieur ou égal à 18 ans.

Références de l'essai

• N°RECF : RECF4405
• EudraCT/ID-RCB : 2020-000172-38
• Liens d'intérêt : http://clinicaltrials.gov/show/NCT04652076

Caractéristiques de l'essai

• Type de l'essai : thérapeutique
• Essai avec tirage au sort : Oui
• Essai avec placebo : Non
• Phase : 1-2
• Etendue d'investigation : multicentrique - France

Contacts de l’essai

Détails plus scientifiques

Titre officiel de l’essai : Etude de phase I / II randomisée, multicentrique, ouverte, évaluant la sécurité et l'activité clinique et biologique de NP137, anticorps monoclonal humanisé ciblant la Netrine-1, en association avec une chimiothérapie Carboplatine-Paclitaxel et / ou le pembrolizumab chez des patientes présentant un carcinome du col de l’utérus ou de l’endomètre localement avancé ou à un stade métastatique, progressant ou rechutant après au moins une chimiothérapie systémique antérieure.

Résumé à destination des professionnels : Il s’agit d’une étude de phase 1/2, randomisée, ouverte et multicentrique. L’étude est divisée en deux phases. Dans la phase 1, Les patientes sont randomisées dans 4 groupes de traitement : Dans le groupe A, les patientes reçoivent un traitement par chimiothérapie. Dans le groupe B, les patientes reçoivent un traitement par NP137 associé à une chimiothérapie. Dans le groupe C, les patientes reçoivent un traitement par NP137 associé à une immunothérapie. Dans le groupe D, les patientes reçoivent un traitement par NP137 associé à une chimiothérapie et une immunothérapie. Cette triple combinaison thérapeutique (NP137, chimiothérapie et immunothérapie) n’est ouverte aux inclusions que si les doubles combinaisons thérapeutiques (groupe B et C) ont justifié de leur innocuité sur les 6 ou 12 premières patientes incluses. Le traitement par NP137 consiste en une dose fixe administrée toutes les 3 semaines, la chimiothérapie et l’immunothérapie sont également administrées une fois par cure de 3 semaines. La seconde phase de l’étude est une phase d’expansion de cohorte, les groupes de traitement sont les mêmes que lors de la première phase.

Objectif(s) principal(aux) : Evaluer la sécurité des combinaisons thérapeutiques proposées et l'efficacité.

Objectifs secondaires :

• Documenter les profils de tolérance des combinaisons thérapeutiques proposées.
• Evaluer le profil de sécurité des combinaisons thérapeutiques proposées.
• Évaluer les paramètres pharmacocinétiques du NP137.
• Évaluer plus avant l'activité anti-tumorale des combinaisons proposées (en termes de meilleure réponse globale, durée de la réponse, taux de bénéfice clinique à 3 mois, PFS et OS).
• Evaluer la réponse tumorale à l’aide d’iRECIST à 3 mois de traitement.
• Evaluer la réponse tumorale globale à l'aide de RECIST V1.1 et iRECIST au-delà de 3 mois de traitement.

Critères d’inclusion :

• Femmes âgées > 18 ans.
• Patientes dont l’examen histologique confirme le diagnostic à un stade localement avancé ou métastatique d’un carcinome de l’endomètre (les sarcomes de l’endomètre ne sont pas elligibles) ou dont l’examen histologique confirme le diagnostic à un stade localement avancé ou métastatique d’un adénocarcinome ou d’un carcinome épidermoïde du col utérin.
• Patientes ayant précédemment reçu au moins une ligne de chimiothérapies incluant des sels platines mais pas plus de 3 lignes de traitement de chimiothérapie au total de quelque nature que ce soit.
• Pour les patientes présentant un carcinome de l’endomètre, le profil mutationnel MSI/MSS doit être disponible avant randomisation selon les recommandations émises par le groupe ARCAGY-GINECO à Saint Paul de Vence en 2019.
• Patientes dont la progression de la maladie est dument documentée selon les critères RECIST V1.1 après chimiothérapie et présence d’au moins une lésion mesurable et évaluable selon RECIST V1.1 .
• Disponibilité de matériel tumoral représentatif fixé au formol et inclus en paraffine (FPPE) issu d’un bloc archivé (originaire de la tumeur primaire ou d’une métastase) ou d’une biopsie récente d’une lésion tumorale et accompagné d’un compte rendu histologique complet.
• Optionnel pour les patientes ayant consenti aux biopsies tumorales en cours d’essai : présence d’au moins une lésion visible par imagerie médicale et accessible en vue de prélèvement répété de 4 carottes au trocart de calibre 16, sans risque significatif de complications liées à la procédure.
• Une espérance de vie d’au moins 3 mois.
• Un statut de Performance (PS) de 0 ou 1 selon l’échelle ECOG.
• Fonction cardiovasculaire adéquate : QTcF <470ms; pression artérielle systolique <160mmHg et diastolique <100mmHg; fraction d’éjection ventriculaire gauche (LEVG) >50% déterminée par échocardiographie transthoracique (ETT).
• Fonction hématologique : polynucléaires neutrophiles ≥ 1,5 x 10^9/L, plaquettes ≥ 100 x 10^9/L, hémoglobine ≥ 9 g/dL.
• Fonction hépatique : transaminases et phosphatases alcalines ≤ 2,5 x LSN, bilirubine totale ≤ 1,5 x LSN.
• INR et TCA ≤ 1,5 x LSN ou protocole anticoagulant stable.
• Fonction rénale : créatinine ≤ 1.5 x LSN ou clairance de la créatinine ≥ 30mL/min/1.73m2 pour les patients avec des taux de créatinine > 1.5 LNS.
• Les femmes en âge de procréer doivent justifier d’un test de grossesse urinaire négatif au screening (dans les 72 heures avant C1D1). Les patientes doivent accepter d’utiliser 2 méthodes de contraception efficaces à compter du jour du test de grossesse négatif, sur toute la période de traitement et jusqu’à 6 mois après la fin de leur traitement. Les formes efficaces de contraception sont présentées dans le protocole.
• . Patientes capables de comprendre, signer et de dater le consentement éclairé avant le début de toute procédure du protocole.
• Patientes acceptant de se conformer aux visites de suivi et aux procédures imposées par le protocole.
• Consentement éclairé écrit signé.

Critères de non inclusion :

• Patientes ayant progressé au cours d’une précédente chimiothérapie comprenant des sels platines + paclitaxel.
• Persistance de toute toxicité non résolue de grade ≥ 2 selon NCI CTCAE v5.0 relative à des traitements anticancéreux antérieurs à l’exception de l’alopécie (tout grade).
• Patientes ayant fait l’expérience de réactions allergiques type anaphylactiques avec l’un des composant du NP137, du Pembrolizumab, du paclitaxel, du carboplatine, prémédication ou à l’un de ces excipients.
• Patientes présentant des métastases actives au niveau du Système Nerveux Central et/ou une méningite carcinomateuse connue. Les patientes précédemment traitées pour des métastases cérébrales peuvent participer à l'étude si et seulement si celles-ci sont jugées radiologiquement stables pendant 4 semaines, soit sans preuve de progression (un nouvel examen d’imagerie devra être effectué au cours de la période de screening de l'étude), cliniquement stables et sans recours à un traitement avec corticostéroïdes dans les 14 jours précédant la première administration de traitement de l’étude.
• Patientes présentant un autre de type de cancer connu en progression ou ayant nécessité un traitement actif sur les deux dernières années.
• Patientes précédemment traitées par des agents anti-PD1, anti PD-L1 ou anti-PD-L2 ou tout autre agent dirigé contre tout autre récepteur activateur ou co-inhibiteur des cellules T (par exemple : CTLA-4, OX 40, CD137) et ayant interrompue leur traitement du fait de la survenue d’un irAE de grade ≥ 3.
• Patientes ayant reçu une chimiothérapie ou une thérapie ciblée (autorisée ou en cours d’investigation) dans les 2 semaines ou dans une période équivalente à 5 fois la demi-vie du traitement concerné.
• Patientes ayant reçu une thérapie de type hormonale dans la semaine précédant la première administration du traitement dans l’étude, C1D1.
• Patientes ayant reçu une thérapie issue d’une production biologique dans les 4 semaines précédant la première administration du traitement dans l’étude, C1D1.
• Patientes participant ou ayant participé à une étude d’un traitement expérimental ou ayant reçu un traitement expérimental dans les 4 semaines avant la première administration du traitement prévue dans l’étude,
• Patientes ayant eu des séances de radiothérapie dans les 4 semaines précédant la première administration de traitement. Les patientes ayant eu des séances de radiothérapie plus de 4 semaines avant C1D1, doivent être rétablies de toute toxicité liée aux radiations, ne pas avoir recours aux corticostéroïdes et ne pas avoir eu de pneumopathies radiques. Une période d’élimination d’une semaine est autorisée pour les radiothérapies dites palliatives dont la durée est ≤ 2 semaines pour les pathologies non liées au SNC.
• Patientes ayant subi une chirurgie majeure dans les 4 semaines précédant le C1D1. Les patientes ayant subi une chirurgie majeure plus de 4 semaines avant l’initiation du traitement, devront être rétablies des suites de l’opération et de toute complication éventuelle avant le C1 D1.
• Patientes ayant reçu un vaccin vivant ou atténués-vivant dans les 30 jours précédant la première administration de traitement prévue dans l’étude.
• Patientes ayant reçu un traitement immunosuppressif dans les 2 semaines précédant la première administration de traitement prévue dans l’étude.
• Patientes ayant eu ou présentant une maladie auto-immune active, sauf exceptions suivantes: antécédents d'hypothyroïdie liés à une maladie auto-immune avec un traitement hormonal stable de substitution, diabète de type 1 contrôlé, eczéma, psoriasis, lichen simplex chronique ou vitiligo avec manifestations dermatologiques uniquement (< 10 % de la surface corporelle et maladie contrôlée).
• Patientes atteints d'une infection par le VIH, d'une hépatite B ou C active.
• Patientes avec une tuberculose active connue.
• Une greffe de moelle osseuse allogénique antérieure ou une greffe d'organe solide pour une autre malignité dans le passé.
• Antécédents de fibrose pulmonaire idiopathique, de pneumonie non infectieuse / maladie pulmonaire interstitielle ayant nécessité l'administration de stéroïdes ou présentant une pneumonite / maladie pulmonaire interstitielle actuelle, de pneumonite d'origine médicamenteuse, de pneumonie organisée (c'est-à-dire bronchiolite oblitérante, pneumonie organisée cryptogénique) ou preuve d'une pneumonite active lors d'un scanner thoracique de dépistage.
• Patientes ayant une infection active nécessitant un traitement systémique.
• Les femmes enceintes ou allaitantes. Patient dont le test de grossesse urinaire positif avant le début du traitement (dans les 72 heures). Si le test urinaire est positif ou ne peut être confirmé comme étant négatif, un test de grossesse sérique sera exigé.
• Patientes placées sous un régime de protection légale : sauvegarde de justice, curatelle ou tutelle.

Critère(s) d’évaluation principal(aux) : L'incidence de toxicités considérée comme dose limitante et le taux de réponse objective après 3 mois de traitement.