Étude H3B-8800-G000-101 : étude de phase 1 évaluant la sécurité d’emploi, la pharmacocinétique et la pharmacodynamie du H3B-8800 chez des patients ayant un syndrome myélodysplasique, une leucémie aiguë myéloïde ou une leucémie myélomonocytaire chronique.

Résumé

La leucémie lymphoïde chronique et le lymphome à petits lymphocytes sont des maladies cancéreuses du sang qui se distinguent par une multiplication incontrôlée de certaines cellules du système immunitaire : les lymphocytes B et dans une moindre mesure les lymphocytes T. Dans le cas de la leucémie lymphoïde chronique, les lymphocytes B anormaux dont la prolifération est incontrôlée envahissent principalement le sang et la moelle osseuse. Dans le cas du lymphome à petits lymphocytes, les cellules cancéreuses envahissent majoritairement les ganglions lymphatiques et la rate. Les syndromes myélodysplasiques affectent les cellules souches hématopoïétiques qui présentent un dysfonctionnement de leur différenciation et peuvent évoluer vers une leucémie. L’âge moyen du diagnostic de cette pathologie est de 70 ans. L’origine de cette maladie est encore mal connue mais peut être lié à des mutations génétiques ou aux traitements de chimiothérapie. Les syndromes myélodysplasiques forment un ensemble de maladies caractérisées par la production insuffisante de cellules sanguines matures saines par la moelle osseuse. Les cellules sanguines immatures, appelées blastes, ne fonctionnent pas correctement. Elles s'accumulent dans la moelle osseuse et le sang. Des mutations peuvent affecter le complexe d'épissage qui est responsable de l’étape de maturation des messagers qui donneront naissance aux protéines. Ces mutations sont retrouvées dans 10 % des leucémies aigües myéloïdes et dans 50 % leucémies myélomonocytaires chroniques et dans des hémopathies myéloïdes. Le H3B-8800 est un modulateur d'épissage génétique qui cible un complexe spécifique afin de tuer les cellules tumorales épithéliales et hématologiques. L’objectif de cette étude est d’évaluer la sécurité d’emploi et les paramètres pharmacologiques du H3B-8800 chez des patients ayant un syndrome myélodysplasique, une leucémie aiguë myéloïde ou une leucémie myélomonocytaire chronique. L’étude se déroulera en deux parties. Dans la 1ère partie, les patients recevront du H3B-8800 tous les jours, pendant 5 jours, suivis de 9 jours sans traitement. Les doses du H3B-8800 seront régulièrement augmentées, par groupe de patient, afin de déterminer la dose la mieux adaptée à administrer lors de la 2ème partie. Le traitement sera répété toutes les 4 semaines en l’absence de progression ou d’intolérance au traitement. Dans la 2ème partie, les patients recevront du H3B-8800 PO tous les jours, pendant 5 jours, suivis de 9 jours sans traitement, à la dose la mieux adaptée déterminée lors de la 1ère partie. Le traitement sera répété toutes les 4 semaines en l’absence de progression ou d’intolérance au traitement. Les patients seront suivis jusqu’à 38 mois après le début de l’étude.

Population cible

• Type de cancer : thérapeutique
• Sexe : hommes et femmes
• Age : Supérieur ou égal à 18 ans.

Références de l'essai

• N°RECF : RECF3688
• EudraCT/ID-RCB : 2016-001792-70
• Liens d'intérêt : http://clinicaltrials.gov/show/NCT02841540

Caractéristiques de l'essai

• Type de l'essai : thérapeutique
• Essai avec tirage au sort : Non
• Essai avec placebo : Non
• Phase : 1
• Etendue d'investigation : multicentrique - Monde

Contacts de l’essai

Détails plus scientifiques

Titre officiel de l’essai : An open-label, multicenter phase 1 trial to evaluate the safety, pharmacokinetics and pharmacodynamics of splicing modulator H3B-8800 for subjects with myelodysplastic syndromes, acute myeloid leukemia, and chronic myelomonocytic leukemia.

Résumé à destination des professionnels : Il s’agit d’une étude de phase 1, non randomisée et multicentrique. L’étude se déroule en deux parties. Partie 1 : les patients reçoivent du H3B-8800 PO tous les jours, pendant 5 jours, suivis de 9 jours sans traitement. Le traitement est administré selon un schéma d’escalade de dose. Le traitement est répété toutes les 4 semaines en l’absence de progression ou de toxicités. Partie 2 : les patients reçoivent du H3B-8800 PO tous les jours, pendant 5 jours, suivis de 9 jours sans traitement. Le traitement est administré à la dose recommandée établie lors de la partie 1. Le traitement est répété toutes les 4 semaines en l’absence de progression ou de toxicités. Les patients sont suivis jusqu’à 38 mois après le début de l’étude.

Objectif(s) principal(aux) : - Partie 1 : déterminer la dose maximale tolérée. - Partie 1 et 2 : évaluer le nombre de participants présentant des événements indésirables liés au traitement et des effets indésirables graves.

Objectifs secondaires :

• Déterminer l’aire sous la courbe de l’évolution de la concentration plasmatique entre T0 et le dernier point mesurable.
• Déterminer la concentration plasmatique maximale observée.
• Déterminer le temps mis pour atteindre la concentration plasmatique maximale.
• Déterminer le taux de réponse objective.
• Déterminer la durée de la réponse.
• Déterminer le nombre de patient présentant une amélioration hématologique.
• Déterminer le pourcentage de patients qui n’ont plus besoin de transfusion de globules rouges.
• Déterminer le temps mis pour la progression de la maladie.
• Évaluer la survie globale.
• Déterminer le taux de survie à 3 et 6 mois.

Critères d’inclusion :

• Âge ≥ 18 ans.
• Leucémie aigüe myéloïde, syndrome myélodysplasique ou leucémie myélomonocytaire chronique confirmée.
• Risque élevé de syndrome myélodysplasique et/ou de leucémie myélomonocytaire chronique notamment intolérance aux agents hypométhylants, absence de réponse après 4 cures de décitabine ou 6 cures d’azacitidine ou maladie en progression après une initiation d’agents hypométhylants
• Risque faible de syndrome myélodysplasique et/ou de leucémie myélomonocytaire chronique sans transfusion d’érythrocytes ou de plaquettes et avec un taux de plaquettes ˂ 50 x 10^9/L ou avec transfusion d’érythrocytes mais sans échec de traitement par agents de stimulation de l’érythropoïèse.
• Leucémie aigüe myéloïde non éligible à une chimiothérapie d'induction intensive selon les critères consensuels. Les participants déjà traités avec des signes de leucémies aigues myéloïdes persistantes ou récurrentes dans le sang périphérique et/ou dans la moelle osseuse, réfractaire à la dernière ligne de traitement précédente ou avec un taux de globules blancs < 15 x 109/L.
• Leucémie myélomonocytaire chronique traitée pour au moins une thérapie d’hydroxy-urée ou un agent hypométhylant.
• Indice de performance ≤ 2 (OMS).
• Fonctions adéquates des organes vitaux.
• Consentement éclairé signé.

Critères de non inclusion :

• Leucémie aiguë myéloïde liée au facteur de liaison avec les réarrangement génétiques de type t(8;21), t(16;16) ou inv(16).
• Antécédents familiaux de neuropathie optique héréditaire de Leber, d'atrophie optique dominante autosomique, de dégénérescence rétinienne tardive, de dysautonomie familiale ou d'une autre maladie mitochondriale héréditaire, sauf si les mutations en cause aient été déterminées et que le patient ait fait un test négatif pour ces mutations, atteinte antérieure ou actuelle du nerf optique ou rétinien (ex : rétinite pigmentaire, rétinopathie diabétique, névrite optique).
• Vision corrigée < 20/40 sauf si en cas de cataracte.
• Carence en vitamine B12, en acide folique ou en vitamine A. Le dépistage après le traitement de la carence est accepté.
• Transplantation de cellules souches hématopoïétiques.

Critère(s) d’évaluation principal(aux) : - Partie 1 : toxicité limitant la dose. - Partie 1 et 2 : nombre de patients présentant un évènement indésirable liés au traitement et des effets indésirables graves.