Étude HBI-8000-303 : étude de phase 3 randomisée, évaluant l’éfficacité du HBI-8000 associé au nivolumab par rapport à un placebo associé au nivolumab chez des patients ayant un mélanome non résécable ou métastatique non traité au préalable par des inhibiteurs de PD-1 ou de PD-L1.

Mis à jour le

Type(s) de cancer(s) :

  • Mélanome non résécable ou métastatique.

Spécialité(s) :

  • Thérapies Ciblées
  • Immunothérapie - Vaccinothérapie

Sexe :

hommes et femmes

Catégorie âge :

Supérieur ou égal à 12 ans.

Promoteur :

HUYABIO International

Etat de l'essai :

clos aux inclusions

Collaborations :

Bristol Myers Squibb (BMS)

Avancement de l'essai :

Ouverture prévue le : -
Ouverture effective le : 12/08/2021
Fin d'inclusion prévue le : 15/12/2024
Fin d'inclusion effective le : 15/12/2024
Dernière inclusion le : -
Nombre d'inclusions prévues:
France: -
Tous pays: 480
Nombre d'inclusions faites :
France: -
Tous pays: 450
Nombre de centre prévus :
France: 11
Tous pays: 139

Résumé

Le mélanome est l’un des cancers cutanés les plus agressifs. Les données épidémiologiques révèlent l’augmentation de l’incidence du mélanome au fil du temps, tant aux États-Unis qu’en Europe, surtout en Europe occidentale, avec 106 110 nouveaux cas avérés en 2021 aux États-Unis et 106 369 nouveaux cas avérés en 2020 en Europe. La chirurgie est le traitement de référence notamment lorsque la tumeur est localisée. Néanmoins, lorsque la tumeur présente des métastases, c’est-à-dire que les cellules cancéreuses ont envahies d’autres organes, il peut être proposé en plus de la chirurgie des traitements médicamenteux, tels que l’immunothérapie ciblée. Les cellules immunitaires ont des récepteurs « points de contrôle » à leur surface qui lorsqu’ils sont activés, peuvent moduler l’activité immunitaire. Les cellules cancéreuses sont capables d’activer les points de contrôle qui modèrent l’activité des cellules du système immunitaire normalement dirigées contre la tumeur. Il existe des thérapies qui bloquent ces points de contrôle immunitaires (dont le checkpoint PD-1/PD-L-1) et réactivent la réponse immunitaire, induisant une régression tumorale importante et durable. C’est le cas du nivolumab, un inhibiteur de PD-1, indiqué dans le traitement du mélanome. Le HBI-800 est un inhibiteur de HDAC, son action affecte l’expression de nombreux gènes impliqués dans la survie et la prolifération des cellules cancéreuses. Cette molécule diminue ainsi la croissance tumorale. L’objectif de cette étude est d’évaluer l’efficacité de l’association du HBI-800 avec le nivolumab chez les patients ayant un mélanome non résécable ou métastatique non traité au préalable par des inhibiteurs de PD-1 ou de PD-L1. Les patients seront attribués de manière aléatoire à l’un des deux groupes de l’étude. Dans le premier groupe, les patients recevront le HBI-8000 deux fois par semaine à J1, J4, J8, J11, J15, J18, J22 et J25 de chaque cure de 4 semaines et le nivolumab une fois toutes les 4 semaines. Dans le deuxième groupe, les patients recevront le placebo de l’HBI-800 deux fois par semaine et le nivolumab une fois toutes les 4 semaines. Le traitement est répété pendant une durée maximale de 2 ans ou jusqu’à la progression (confirmée) de la maladie, la survenue d’une toxicité inacceptable, ou le retrait du consentement du patient.  Un suivi post-traitement est ensuite réalisé par téléphone/e-mail pour recueillir des informations sur l’état de la tumeur et la survie.

Population cible

  • Type de cancer : thérapeutique
  • Sexe : hommes et femmes
  • Age : Supérieur ou égal à 12 ans.

Références de l'essai

  • N°RECF : RECF-004907
  • EudraCT/ID-RCB : 2019-002521-30
  • Liens d'intérêt : https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04674683

Caractéristiques de l'essai

  • Type de l'essai : thérapeutique
  • Essai avec tirage au sort : Oui
  • Essai avec placebo : Oui
  • Phase : 3
  • Etendue d'investigation : multicentrique - Monde

Détails plus scientifiques

Titre officiel de l’essai : Étude de phase 3 multicentrique, randomisée, en double aveugle, portant sur le HBI-8000 associé au nivolumab par rapport à un placebo associé au nivolumab chez des patients atteints d’un mélanome non résécable ou métastatique non traité au préalable par des inhibiteurs de PD-1 ou de PD-L1.

Résumé à destination des professionnels : Il s'agit d'une étude de phase 3 randomisée, en double aveugle, multicentrique. Les patients sont randomisés dans 2 bras : - Bras expérimental : les patients reçoivent le HBI-8000 PO deux fois par semaine à J1, J4, J8, J11, J15, J18, J22 et J25 de chaque cure de 4 semaines et ils reçoivent le nivolumab IV à J1 de chaque cure de 4 semaines. - Bras contrôle : les patients reçoivent le placebo PO deux fois par semaine et le nivolumab IV a J1 de chaque cure de 4 semaines. Le traitement est répété pendant une durée maximale de 2 ans ou jusqu’à la progression (confirmée) de la maladie, la survenue d’une toxicité inacceptable, ou le retrait du consentement du patient.  Un suivi post-traitement est ensuite réalisé par téléphone/e-mail pour recueillir des informations sur l’état de la tumeur et la survie.

Objectif(s) principal(aux) : Comparer la réponse objective et la survie sans progression.

Objectifs secondaires :

  • Comparer la survie globale.
  • Comparer la sécurité d'emploi.
  • Evaluer la durée de réponse.
  • Evaluer le contrôle de la maladie, c'est à dire le taux de patients inclus dans chaque bras de l’étude présentant une meilleure réponse globale.

Critères d’inclusion :

  • Age > 12 ans.
  • Diagnostic confirmé par histopathologie d’un mélanome non uvéal, de stade III (non résécable) ou de stade IV (métastatique) selon le système de stadification de l’AJCC (8ème édition).
  • Statut de mutation BRAF V600 connu ou consentement à l’analyse de la mutation BRAF V600 avant la randomisation.
  • Tissu tumoral disponible pour analyse du PD-L1 au laboratoire central. Pour être randomisé, un patient devra être classé comme PD-L1 positif ou PD-L1 négatif.
  • Indice de performance ECOG ≤ 1 pour les patients âgés de ≥ 18 ans, score de performance de Lansky ≥ 80 % pour les patients de 12 à 17 ans.
  • Au moins une lésion mesurable définie par les critères RECIST 1.1, différente de la lésion utilisée pour le prélèvement de tissu tumoral pour l’analyse de PD-L1, ne présentant pas de métastases cérébrales.
  • Ne pas avoir reçu de traitement anti-PD-1, anti-PD-L1, ni aucun autre traitement systémique pour un mélanome non résécable ou métastatique (sauf si traitement ciblant la mutation BRAF ou par interféron fini depuis 4 ou 6 semaines respectivement, avant l’administration du traitement à l’étude; traitement inhibiteur de PD-L1 ou PD-1 avec récidive au moins 6 mois après la dernière dose).
  • Toute radiothérapie ou intervention chirurgicale mineure préalable devra avoir été terminée au moins 2 semaines et 1 semaine respectivement avant l’administration du traitement du Jour 1, et toutes les toxicités liées au traitement résorbées.
  • Fonction hématologique : polynucléaires neutrophiles ≥ 1,5 x 10^9/L, plaquettes ≥ 100 x 10^9/L, lymphocytes ≥ 3 x 10^9/L, hémoglobine ≥ 10 g/dL.
  • Clairance de la créatinine (ClCr) ≥ 30 ml/min selon la formule de Cockcroft-Gault.
  • Fonction hépatique : transaminases ≤ 3 x LSN, phosphatase alcaline ≤ 2,5 × LSN bilirubine totale ≤ 1,5 x LSN, albumine ≥ 3 g/dL.
  • Test de grossesse sérique négatif à la visite de référence pour les femmes en âge de procréer.
  • Les femmes en âge de procréer et tous les hommes devront accepter d’utiliser des méthodes de contraception adéquates pendant l’étude et pendant 5 mois après la dernière dose du médicament à l’étude.
  • Consentement éclairé signé.

Critères de non inclusion :

  • Antécédents de réactions d’hypersensibilité de grade ≥ 3 à des anticorps monoclonaux.
  • Traitement antérieur par un inhibiteur de PD-1, PD-L1, PD-L2, CTLA-4 ou tout autre agent ciblant la co-stimulation des lymphocytes T ou les voies des points de contrôle immunitaires du mélanome non résécable ou métastatique.
  • Bénéficiaire d'une transplantation d'organe solide.
  • Antécédents de maladie cardiovasculaire.
  • Hypertension non contrôlée, pression artérielle systolique (PAS) > 160 mmHg ou pression artérielle diastolique (PAD) > 100 mmHg.
  • Patients présentant de nouvelles métastases cérébrales actives ou progressives ou une méningite carcinomateuse, sauf pour une cohorte en ouvert distincte avec une population spéciale décrite à la section 5.3 du protocole ou à la section « Inclusion de patients présentant une métastase cérébrale progressive » dans le résumé.
  • Antécédents de diarrhée hémorragique, de maladie inflammatoire de l’intestin, d’ulcère peptique actif non contrôlé, ou de résection de l’intestin qui affecte l’absorption des médicaments administrés par voie orale.
  • Maladie auto-immune active, connue ou suspectée, à l’exception du diabète sucré de type I, de l’hypothyroïdie par traitement hormonal de substitution uniquement, ou de troubles cutanés (tels que le vitiligo, le psoriasis ou l’alopécie) ne nécessitant pas de traitement systémique.
  • Infection bactérienne, virale ou fongique active non contrôlée nécessitant un traitement systémique.
  • Sérologie positive au VIH, VHB ou VHC.
  • Patients présentant une affection nécessitant un traitement systémique chronique par corticoïdes (> 10 mg de prednisone ou équivalents) ou par d’autres immunosuppresseurs dans les 14 jours précédant l’administration du traitement à l’étude.
  • Utilisation d’un autre agent expérimental (médicament ou vaccin non commercialisé pour une indication quelconque) dans les 28 jours précédant l’administration du traitement à l’étude, ou dans les 3 mois précédant l’administration du traitement à l’étude, si l’agent expérimental est un anticorps monoclonal.
  • Deuxième tumeur maligne, à moins d’une rémission de 2 ans, ou cancers curables localement ayant été traités avec intention curative sans signe de récidive.
  • Patients présentant des affections médicales nécessitant l’administration de puissants inducteurs et inhibiteurs du cytochrome P450 (CYP) 3A4.
  • Insuffisance surrénale non contrôlée ou maladie hépatique chronique active.
  • Ayant reçu un vaccin vivant/vaccin vivant atténué autorisé dans les 30 jours précédant le Jour 1 du Cycle 1. Les vaccins viraux inactivés ou les vaccins basés sur les composants sous-viraux seront autorisés. Toutefois, les vaccins contre la grippe intranasaux (par ex. Flu-Mist) ne seront pas autorisés. La vaccination contre la maladie à coronavirus 2019 (COVID-19) devra avoir été administrée au moins 7 jours avant le Jour 1 du Cycle 1.
  • Affections médicales sous-jacentes qui, selon l’investigateur, rendront l’administration du traitement à l’étude dangereuse ou compliqueront l’interprétation de la détermination de la toxicité ou des événements indésirables.
  • Femmes enceintes ou qui allaitent.

Critère(s) d’évaluation principal(aux) : Taux de réponse objective et durée de la survie sans progression.

Carte des établissements