Etude HOVON 156 AML : étude de phase 3, randomisée comparant le gilteritinib à la midostaurine en association avec un traitement d’induction et de consolidation suivie d’un traitement d’entretien d’un an, chez des patients nouvellement diagnostiqués ayant une leucémie aiguë myéloïde (LAM) ou des syndromes myélodysplasiques avec excès de blastes 2 (SMD-EB2) avec mutations de FLT3 éligibles pour une chimiothérapie intensive.

Mis à jour le

Type(s) de cancer(s) :

  • Leucémie aiguë myéloïde (LAM) avec mutations de FLT3.
  • Syndromes myélodysplasiques avec excès de blastes 2 (SMD-EB2) avec mutations de LFT3.

Spécialité(s) :

  • Chimiothérapie

Sexe :

hommes et femmes

Catégorie âge :

Supérieur ou égal à 18 ans.

Promoteur :

HOVON Foundation

Etat de l'essai :

clos aux inclusions

Collaborations :

Groupe Suisse de Recherche Clinique sur le Cancer (SAKK) Groupe d’étude allemand-autrichien sur la LAM (AMLSG)

Avancement de l'essai :

Ouverture prévue le : -
Ouverture effective le : 20/12/2019
Fin d'inclusion prévue le : 15/05/2023
Fin d'inclusion effective le : -
Dernière inclusion le : -
Nombre d'inclusions prévues:
France: -
Tous pays: 768
Nombre d'inclusions faites :
France: -
Tous pays: -
Nombre de centre prévus :
France: -
Tous pays: -

Résumé

La leucémie aiguë myéloïde est un cancer caractérisé par la multiplication incontrôlée de cellules indifférenciées qui envahissent la moelle osseuse. Cette invasion entraine une baisse dans la production des globules rouges, de l’hémoglobine et des cellules du système immunitaire. Cette maladie concerne tous les âges mais sa fréquence augmente après 40 ans et l’âge moyen de détection est de 65 ans. L’origine de cette maladie reste inconnue mais des facteurs génétiques, des expositions au agents chimiques et aux radiations ionisantes sont des facteurs de risque. Le diagnostic de cette maladie se fait par un examen de la moelle osseuse dit myélogramme. Les syndromes myélodysplasiques affectent les cellules souches hématopoïétiques qui présentent un dysfonctionnement de leur différenciation et peuvent évoluer vers une leucémie. L’âge moyen du diagnostic de cette pathologie est de 70 ans. L’origine de cette maladie est encore mal connue mais peut être lié à des mutations génétiques ou aux traitements de chimiothérapie. La midostaurine inhibe un grand nombre de récepteurs tyrosine kinase, parmi lesquels les FLT3 et KIT kinase. Dans les cellules leucémiques exprimant des récepteurs mutants FLT3 ITD ou TKD ou surexprimant les récepteurs FLT3 de type sauvage, la midostaurine inhibe la signalisation via le récepteur FTL3 et induit l'arrêt du cycle cellulaire et l'apoptose. Le gilteritinib est un inhibiteur des protéines kinases FLT3. L’objectif de cette étude est de comparer le gilteritinib à la midostaurine en association avec un traitement d’induction et de consolidation suivie d’un traitement d’entretien d’un an chez des patients nouvellement diagnostiqués ayant une leucémie aiguë myéloïde (LAM) ou des syndromes myélodysplasiques avec excès de blastes 2 (SMD-EB2) avec mutations de FLT3 éligibles pour une chimiothérapie intensive. Les patients seront répartis de façon aléatoire en 2 groupes. 1- Lors du traitement d’induction : Les patients du 1er groupe recevront de l’Ara-C pendant 7 jours lors de la cure 1 puis pendant 6 jours lors de la cure 2, associé à de la daunorubicine pendant 3 jours et de la midostaurine 2 fois par jour lors des 15 derniers jours des 2 cures. Les patients du 2ème groupe recevront de l’Ara-C pendant 7 jours lors de la cure 1 puis pendant 6 jours lors de la cure 2, associé à de la daunorubicine pendant 3 jours et du gilteritinib lors des 15 derniers jours des 2 cures. Les 2 cures dureront 21 jours. 2 – Lors du traitement de consolidation, les patients recevront : - Soit du mitoxantrone et de l’étoposide pendant 5 jours associé à de la midostaurine (2 fois par jour) pour le groupe 1 et à du gilteritinib pour les groupe 2, pendant les 15 derniers jours de la cure. Le traitement est répété tous les 21 jours jusqu’à 3 cures. - Soit de l’Ara-C pendant 3 jours associé à de la midostaurine (2 fois par jour pour le groupe 1 et à du gilteritinib pour le groupe 2 pendant les 15 derniers jours de la cure. Le traitement est répété tous les 21 jours jusqu’à 3 cures. Pendant cette phase ils recevront aussi une auto-GCS (greffe de cellules souches) ou une Allo-GCS. 3 – Lors de la phase d’entretien : Les patients du 1er groupe recevront de la midostaurine (2 fois par jour), jusqu’à 1 an. Les patients du 2ème groupe 2 recevront du gilteritinib, jusqu’à 1 an.

Population cible

  • Type de cancer : thérapeutique
  • Sexe : hommes et femmes
  • Age : Supérieur ou égal à 18 ans.

Références de l'essai

  • N°RECF : RECF4187
  • EudraCT/ID-RCB : 2018-000624-33
  • Liens d'intérêt : http://clinicaltrials.gov/show/NCT04027309

Caractéristiques de l'essai

  • Type de l'essai : thérapeutique
  • Essai avec tirage au sort : Oui
  • Essai avec placebo : Non
  • Phase : 3
  • Etendue d'investigation : multicentrique - Europe

Contacts de l’essai

Scientifique de l'essai

- NON PRéCISé

,
null ,

Contact public de l'essai

- NON PRéCISé

,
null ,

Détails plus scientifiques

Titre officiel de l’essai : Etude de phase 3, multicentrique, ouverte, randomisée, comparant le gilteritinib à la midostaurine en association avec un traitement d’induction et de consolidation suivie d’un traitement d’entretien d’un an chez des patients nouvellement diagnostiqués atteints de leucémie aiguë myéloïde (LAM) ou de syndromes myélodysplasiques avec excès de blastes 2 (SMD-EB2) avec mutations de FLT3 éligibles pour une chimiothérapie intensive.

Résumé à destination des professionnels : Il s’agit d’une étude de phase 3, randomisée et multicentrique. Les patients sont randomisés en 2 bras : Traitement d’induction : - Bras A : les patients reçoivent de l’Ara-C de J1 à J7 lors de la cure 1 puis de J1 à J6 lors de la cure 2, associé à de la daunorubicine de J1 à J3 et de la midostaurine 2 fois par jour de J8 à J21 lors des 2 cures d’induction. - Bras B : les patients reçoivent le même traitement que dans le bras A, mais la midostaurine est remplacé par du gilteritinib. Traitement de consolidation, les patients reçoivent : * Soit du mitoxantrone de J1 à J5 associé à de l’étoposide de J1 à J5 et pour le bras A de la midostaurine (2 fois par jour) de J8 à J21 et pour le bras B du gilteritinib de J8 à J21. * Soit de l’Ara-C de J1 à J3 et pour le bras A du midostaurine (2 fois par jour) de J8 à J21 et pour le bras B du gilteritinib de J8 à J21. Ils reçoivent une de ces 2 options jusqu’à 3 cures. Pendant cette phase ils reçoivent aussi une auto-GCS (greffe de cellules souches) ou une Allo-GCS. Traitement d’entretien : - Bras A : les patients reçoivent de la midostaurine (2 fois par jour), jusqu’à 1 an. - Bras B : les patients reçoivent du gilteritinib, jusqu’à 1 an.

Objectif(s) principal(aux) : Comparer la survie sans événements entre le gilteritinib et la midostaurine en association avec un traitement d’induction et d’un traitement de consolidation suivis d’un traitement d’entretien.

Objectifs secondaires :

  • Déterminer si un traitement au gilteritinib, comparé à la midostaurine, prolonge la survie globale (OS).
  • Comparer le taux de rémission complète (RC), les taux de RC et de RC avec réponse hématologique incomplète (RCi).
  • Comparer la survie sans rechute (RFS), l’incidence cumulée de rechute (ICR) et de décès (ICD).
  • Evaluer le taux de maladie résiduelle minimale (MRDm).
  • Evaluer la sécurité et la tolérance.
  • Evaluer le délai avant récupération hématopoïétique après chaque cure.
  • Evaluer le pourcentage de patients subissant une transplantation de cellules souches allogènes.
  • Déterminer la qualité de vie.

Critères d’inclusion :

  • Age ≥ 18 ans.
  • Leucémie aiguë myéloïde (LAM) ou Syndromes myélodysplasiques avec excès de blastes 2 (SMD-EB2) avec mutation FLT3, documentée.
  • Mutation FLT3 évaluée par analyse de fragments d’ADN par PCR pour les mutations FTL3-ITD et FLT3-TKD.
  • Indice de performance ≤ 2 (OMS).
  • Fonction hépatique : bilirubine sérique totale ≤ 2,5 x LNS, transaminases ≤ 3 x LNS.
  • Fonction rénale : clairance de la créatinine > 40 ml/min (Cockcroft-Gault).
  • Contraception efficace pour les patients en âge de procréer pendant la durée du traitement et au moins pendant 6 mois (pour les femmes) et 4 mois (pour les hommes) après la dernière administration du médicament expérimental.
  • Test de grossesse urinaire ou sérique négatif lors de l’inclusion.
  • Consentement éclairé signé.

Critères de non inclusion :

  • Leucémie aiguë promyélocytaire (LAP) avec PML-RARA ou l’un des autres gènes de fusion variants/translocations chromosomiques pathognomoniques.
  • Symptômes cliniques suggérant une leucémie active au niveau du SNC ou leucémie connue du SNC.
  • Graves complications immédiates de la leucémie représentant une menace pour le pronostic vital telles qu’hémorragie non contrôlée et/ou coagulation intravasculaire disséminée.
  • Crise blastique après LMC.
  • Hypokaliémie et/ou hypomagnésémie lors de la sélection.
  • Patient ayant une deuxième pathologie maligne actuellement active (sauf épithélioma basocellulaire ou spinocellulaire cutané, carcinome in situ du col de l’utérus, carcinome in situ du sein, cancer de la prostate).
  • Maladie cardiaque significativement active dans les 6 mois précédent le début du traitement à l’étude (insuffisance cardiaque congestive de classe III ou IV selon NYHA ; infarctus du myocarde ; angor instable et/ou AVC ; FEVG < 40 % dans les 28 jours précédant le début du traitement).
  • Intervalle QTc par la formule de Fridericia (QTcF) ≥ 450 msec ou autres facteurs qui augmentent le risque d’allongement du QT ou d’épisodes arythmiques.
  • Dysphagie, syndrome de l’intestin court, gastroparésie ou autres pathologies qui limitent l’ingestion ou l’absorption gastro-intestinale des médicaments administrés oralement.
  • Traitement par des agents stimulants l’érythropoïèse (ASE) dans les 4 semaines précédant l’inclusion.
  • Chimiothérapie antérieure pour LAM ou SMD-EB2 (hydroxyurée autorisée pour le contrôle des blastes leucémiques périphériques chez les patients ayant une leucocytose).
  • Traitement par de puissants inducteurs du cytochrome P450 (CYP) 3A.
  • Toute condition médicale, psychologique, familiale, sociologique ou géographique pouvant empêcher le patient de se conformer aux contraintes du protocole.
  • Incapacité à avaler un traitement par voie orale.
  • Sérologie VHB, VHC ou VIH positive.
  • Femme enceinte ou en cours d’allaitement.

Critère(s) d’évaluation principal(aux) : Survie sans événement (EFS).

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