Étude HR-NBL2 : étude de phase 3 randomisée évaluant et comparant 2 stratégies de traitement dans 3 phases thérapeutiques (induction, chimiothérapie à haute dose et radiothérapie) chez des patients ayant un neuroblastome de haut-risque.

Mis à jour le

Type(s) de cancer(s) :

  • Neuroblastome de haut-risque.

Spécialité(s) :

  • Radiothérapie
  • Chimiothérapie
  • Immunothérapie - Vaccinothérapie
  • Greffe

Sexe :

hommes et femmes

Catégorie âge :

Inférieur à 21 ans.

Promoteur :

Gustave Roussy (IGR)

Etat de l'essai :

ouvert aux inclusions

Financement :

PHRC National Cancer 2017

Avancement de l'essai :

Ouverture prévue le : -
Ouverture effective le : 05/11/2019
Fin d'inclusion prévue le : 15/11/2026
Fin d'inclusion effective le : -
Dernière inclusion le : -
Nombre d'inclusions prévues:
France: -
Tous pays: 800
Nombre d'inclusions faites :
France: -
Tous pays: -
Nombre de centre prévus :
France: -
Tous pays: -

Résumé

Le neuroblastome est la tumeur maligne solide extra-crânienne la plus fréquente du jeune enfant. Il s'agit d'une tumeur maligne dérivée des cellules à l'origine du système nerveux sympathique et peut être retrouvée en avant de la colonne vertébrale. La tumeur primitive se trouve dans la surrénale ou les chaines sympathiques le plus souvent au niveau abdominal en arrière du péritoine. Le neuroblastome représente environ 10 % des tumeurs solides de l'enfant de moins de 15 ans, soit 130 à 150 nouveaux cas par an, en France. C'est la tumeur maligne du nourrisson la plus fréquente : 50 % des enfants touchés ont moins de 1 an et dans 90 % des cas avant l'âge de 5 ans. Plus de la moitié des enfants ont une maladie métastatique au diagnostic. Pour la majorité des neuroblastomes, il n'y a pas de cause connue. La chimiothérapie (appelée aussi chimio) est un traitement systémique du cancer qui vise à éliminer les cellules cancéreuses quel que soit l’endroit où elles se trouvent dans le corps y compris celles qui n’ont pas été repérées par les examens d'imagerie. La chimiothérapie par voie générale agit soit en les détruisant directement, soit en les empêchant de se multiplier. La radiothérapie est une méthode de traitement locorégional des cancers, utilisant des radiations pour détruire les cellules cancéreuses en bloquant leur capacité à se multiplier. L'irradiation a pour but de détruire toutes les cellules tumorales tout en épargnant les tissus sains périphériques. L’objectif de cette étude est d’évaluer et de comparer 2 stratégies de traitement dans 3 phases thérapeutiques (induction, chimiothérapie à haute dose et radiothérapie) chez des patients ayant un neuroblastome de haut-risque. L’étude comprendra en 3 groupes à répartition aléatoire des patients indépendants : Les patients du 1er groupe recevront une chimiothérapie d’induction à haute dose soit par RAPID COJEC soit par GPOH. Les patients du 2ème groupe recevront une chimiothérapie de consolidation à haute dose soit par Bu-Mel seul soit par Thiotepa (900mg/m2) puis Bu-Mel. Puis, une greffe de cellules souches autologues sera réalisée. Les patients du 3ème groupe recevront une radiothérapie du siège de la tumeur primitive : - les patients sans maladie résiduelle recevront une radiothérapie de 21,6 Gy sur le lit tumoral pré-chirurgie, - les patients ayant une maladie résiduelle recevront une radiothérapie de 21,6 Gy sur le lit tumoral pré-chirurgie versus 21.6 Gy sur le lit tumoral pré-chirurgie + 14,4 Gy boost sur le résidu. Les patients recevront ensuite un traitement d’entretien par immunothérapie (dinutuximab beta) et acide rétinoïque. La durée de la totalité du traitement pour chaque participant sera d’environ 1 an. Les patients seront suivis pendant 5 ans.

Population cible

  • Type de cancer : thérapeutique
  • Sexe : hommes et femmes
  • Age : Inférieur à 21 ans.

Références de l'essai

  • N°RECF : RECF4075
  • EudraCT/ID-RCB : 2019-001068-31
  • Liens d'intérêt : http://clinicaltrials.gov/show/NCT04221035

Caractéristiques de l'essai

  • Type de l'essai : thérapeutique
  • Essai avec tirage au sort : Oui
  • Essai avec placebo : Non
  • Phase : 3
  • Etendue d'investigation : multicentrique - France

Contacts de l’essai

Scientifique de l'essai

- NON PRéCISé

,
null ,

Contact public de l'essai

- NON PRéCISé

,
null ,

Détails plus scientifiques

Titre officiel de l’essai : Etude internationale multicentrique de phase 3 randomisée qui évalue et compare 2 stratégies de traitement dans 3 phases thérapeutiques (induction, chimiothérapie à haute dose et radiothérapie) pour les patients atteints de neuroblastome de haut-risque.

Résumé à destination des professionnels : Il s’agit d’une étude de phase 3, randomisée, séquentielle, en groupes parallèles et multicentrique. L’étude comprends en 3 randomisations indépendantes : Randomisation 1 (R-I) : les patients reçoivent une chimiothérapie d’induction à haute dose soit par RAPID COJEC soit par GPOH. Randomisation 2 (R-HDC) : les patients reçoivent une chimiothérapie de consolidation à haute dose soit par Bu-Mel seul soit par Thiotepa (900mg/m2) puis Bu-Mel. Ensuite, une greffe de cellules souches autologues est réalisée. Randomisation 3 : les patients reçoivent une radiothérapie du siège de la tumeur primitive : - les patients sans maladie résiduelle reçoivent une radiothérapie de 21.6 Gy sur le lit tumoral pré-chirurgie, - les patients ayant une maladie résiduelle reçoivent une radiothérapie de 21.6 Gy sur le lit tumoral pré-chirurgie versus 21.6 Gy sur le lit tumoral pré-chirurgie + 14.4 Gy boost sur le résidu. Les patients reçoivent ensuite un traitement d’entretien par immunothérapie (dinutuximab beta) et acide rétinoïque. La durée de la totalité du traitement pour chaque participant est d’environ 1 an. Les patients sont suivis pendant 5 ans.

Objectif(s) principal(aux) : Comparer la survie sans évènement (EFS) à 3 ans dans les 3 groupes de randomisation.

Objectifs secondaires :

  • Evaluer la survie sans évènement (EFS) et la survie globale (OS).
  • Evaluer l’efficacité des 2 traitements d’induction RAPID COJEC et GPOH sur les métastases.
  • Évaluer la corrélation de la réponse sur les métastases avec la survie (EFS et OS).
  • Evaluer l’effet de la CHD (Bu-Mel ou Thiotepa + Bu-Mel) sur la survie sans progression (PFS) et sur la survie globale (OS).
  • Evaluer et comparer la toxicité associée aux traitements d’induction (RAPID COJEC et GPOH).
  • Evaluer et comparer la toxicité aigüe et à long terme des 2 CHD (Bu-Mel ou Thiotepa + Bu-Mel).
  • Evaluer la toxicité à long terme du dinutuximab beta.
  • Évaluer la relation entre la qualité de la résection chirurgicale de la tumeur primitive, le contrôle local de la maladie et sur la survie.
  • Évaluer l’impact de la dose de radiothérapie sur le contrôle local de la maladie.
  • Collecter des données sur les biomarqueurs circulants, la biologie et le profil génomique (cf. manuel de laboratoire) et déterminer leur impact sur la réponse aux traitements, sur l’EFS, sur le PFS et l’OS.

Critères d’inclusion :

  • Age < 21 ans.
  • Neuroblastome de stade M diagnostiqué à un âge supérieur à 365 jours quel que soit le statut MYCN ; à l’exception des patients âgés 12-18 mois avec un stade M ou un stade Ms sans amplification de MYCN, avec uniquement des anomalies numériques dans la tumeur, et en réponse complète à la fin de l’induction : dans ce cas, les patients bénéficieront de la chirurgie mais ne seront pas éligibles à la randomisation R-HDC et ne pourront poursuivre l’étude OU Neuroblastome de stade L2, M ou Ms avec une amplification de MYCN.
  • Réponse complète (RC) ou partielle (RP) aux sites métastatiques : Maladie osseuse : fixations à la MIBG (ou fixation FDG-PET pour les tumeurs non fixantes à la MIBG) complètement résolues ou score SIOPEN ≤ 3 et au moins 50% de réduction du score MIBG (ou ≤ 3 lésions osseuses et au moins 50% de réduction en nombre au FDG-PET pour les tumeurs non fixantes à la MIBG). Soit maladie de la moelle osseuse : CR et/ou maladie minime selon les critères internationaux de réponse [Park JR, JCO 2017 ; Burchill S, Cancer 2017]. Soit autres sites métastatiques : rémission après l’induction +/- chirurgie.
  • Absence de toxicité ≥ grade 3.
  • Cellules souches autologues collectées ≥ 6 x 106 CD34+ cellules/kg et stockées en 3 fractions distinctes. Dans le cas d’un refus de participation des parents ou du patient à la randomisation R-HDC, ou d’un nombre insuffisant de cellules souches autologues collectées pour la double greffe mais avec un minimum de 3 x 106 CD34+ cellules/kg ou si le patient est âgé de plus de 21 ans ou en cas de toxicités hépatiques/rénales, alors la CHD sera réalisée avec le traitement standard par Bu-Mel et le patient sera éligible à la randomisation suivante.
  • Index de Karnofsky/Lansky ≥ 50%.
  • Fonction hématologique : polynucléaire neutrophiles > 0,5 x 109/L, plaquettes > 20 x 109/L.
  • Fonction cardiaque : Fraction de raccourcissement ≥ 28% ou fraction d’éjection ≥ 55% à l’électrocardiogramme, sans signe clinique d’atteinte cardiaque. Pression artérielle pulmonaire normale.
  • Fonction hépatique : bilirubine ≤ 1,5 x LNS et transaminases ≤ 3,0 x LNS (toxicité ≥ 2). En cas de toxicité ≥ grade 2, contacter l’investigateur national principal pour discuter de la faisabilité.
  • Fonction rénale : clairance de la créatinine ≥ 60 mL/min (toxicité ≥ 2). En cas de toxicité ≥ grade 2, contacter l’investigateur national principal pour discuter de la faisabilité.
  • Radiographie pulmonaire et saturation en oxygène normale.
  • Patient affilié ou bénéficiaire d’un régime de sécurité sociale.
  • Consentement éclairé signé.
  • Groupe 3 – radiothérapie locale (R-RTx) : Absence de progression de la maladie après CHD/greffe de cellules souches autologues ; Début de la radiothérapie entre 60 et 90 jours après la dernière greffe de cellules souches autologues ; Score de Karnofsky/Lansky ≥ 50 % ; Fonction hématologique : polynucléaires neutrophiles > 0,5 x 109/L, plaquettes > 20 x 109/L.

Critères de non inclusion :

  • Maladie inflammatoire chronique de l'intestin et / ou occlusion intestinale.
  • Dyspnée de repos ou oxymétrie < 95 %.
  • Toute réponse négative aux critères d’inclusion de R-I ou R-HDC ou R-RTx. Cependant, ces patients pourront poursuivre le traitement dans l’étude et recevoir le traitement standard de la phase correspondante et être potentiellement éligibles pour les randomisations suivantes.
  • Utilisation concomitante avec le vaccin contre la fièvre jaune et avec des vaccins à virus vivants ou bactériens.
  • Participer à une autre étude clinique avec un IMP pendant le traitement de l'étude.
  • Utilisation concomitante avec millepertuis (Hypericum perforatum).
  • Patient allergique à l'arachide ou au soja.
  • Hypersensibilité connue au principe actif ou à l’un des excipients des médicaments à l’étude.
  • Patient non enclin et incapable à participer aux visites d'étude et aux procédures conformément au protocole.
  • Toute maladie ou infection intercurrente non contrôlée qui entraverait la participation du patient à l’étude selon l’avis de l’investigateur.
  • Patient privé de liberté, sous tutelle ou curatelle.
  • Femme enceinte ou en cours d’allaitement.
  • Spécifiques à la randomisation R-I (RAPID COJEC / GPOH) : Obstruction de sortie urinaire ; Arythmie sévère, insuffisance cardiaque, infarctus cardiaque antérieur, cardiopathie inflammatoire aiguë ; Neuropathie périphérique sévère ; Forme démyélinisante du syndrome de Charcot-Marie-Tooth ; Maladie cardiorespiratoire qui contre-indique l'hyperhydratation ; Déficience auditive ; Utilisation prophylactique concomitante de phénytoïne ; Traitement par chimiothérapie initiale (à l’exception d’un cycle de Etoposide-Carboplatin ou, en Allemagne et aux Pays Bas un cycle du protocole en cours pour les neuroblastomes à risque intermédiaires ou faible).

Critère(s) d’évaluation principal(aux) : Survie sans évènement.

Carte des établissements