Étude IB_2014-01-MetZolimOS : étude de phase 1b, en escalade de dose, évaluant la dose recommandée et la tolérance du sirolimus administré en association avec le cyclophosphamide à posologie métronomique, le méthotrexate et l’acide zolédronique, chez des patients ayant une tumeur solide avancée avec métastases osseuses, ou un ostéosarcome localement avancé et/ou métastatique, préalablement traités.

Résumé

L’objectif de cette étude est d’évaluer la dose la mieux adaptée et la tolérance du sirolimus administré en association avec le cyclophosphamide à posologie métronomique, le méthotrexate et l’acide zolédronique, chez des patients ayant une tumeur solide avancée avec métastases osseuses, ou un ostéosarcome localement avancé et/ou métastatique, préalablement traités. Cette étude comprendra deux parties : Dans la première partie de l’étude, les patientes recevront un traitement comprenant des comprimés de sirolimus administrés une fois par jour, en continu, des comprimés de cyclophosphamide administrés deux fois par jour, une semaine sur deux, des comprimés de méthotrexate administrés au premier et quatrième jour de chaque cure, et de l’acide zolédronique administré en perfusion intraveineuse, au domicile du patient, au deuxième jour de chaque cure. Ces traitements seront répétés toutes les 4 semaines jusqu’à la rechute ou l’intolérance. Dans le cadre de cette première partie, différentes doses de sirolimus seront testées jusqu’à l’obtention de la dose la mieux adaptée. Dans la deuxième partie de l’étude, les patientes recevront un traitement comprenant du sirolimus, administrée à la dose la mieux adaptée déterminée dans la première partie, du cyclophosphamide, du méthotrexate, et de l’acide zolédronique. Ces traitements seront administrés selon les mêmes modalités que dans la première partie, jusqu’à la rechute ou l’intolérance. Par ailleurs, les patients bénéficieront d’un examen clinique et d’un examen biologique (un prélèvement sanguin) une semaine sur deux, d’un examen radiologique toutes les huit semaines, et d’un examen bucco-dentaire toutes les seize semaines, jusqu’à la fin de traitement.

Population cible

• Type de cancer : thérapeutique
• Sexe : hommes et femmes
• Age : Supérieur ou égal à 13 ans.

Références de l'essai

• N°RECF : RECF2554
• EudraCT/ID-RCB : 2014-000196-85
• Liens d'intérêt : http://clinicaltrials.gov/show/NCT02517918

Caractéristiques de l'essai

• Type de l'essai : thérapeutique
• Essai avec tirage au sort : Non
• Essai avec placebo : Non
• Phase : 1
• Etendue d'investigation : multicentrique - France

Contacts de l’essai

Détails plus scientifiques

Titre officiel de l’essai : Cyclophosphamide et méthotrexate à posologie métronomique en association avec l’acide zolédronique et le sirolimus, chez les patients prétraités pour une tumeur solide avancée avec métastases osseuses et un ostéosarcome localement avancé et/ou métastatique. Étude de phase 1b du Groupe Sarcome Français.

Résumé à destination des professionnels : Il s’agit d’une étude de phase 1b, en escalade de dose, non randomisée et multicentrique. Cette étude comprend 2 parties : Partie 1: les patients reçoivent un traitement comprenant des doses croissantes de sirolimus PO en continu une fois par jour, du cyclophosphamide PO 2 fois par jour, une semaine sur deux, du méthotrexate PO au J1 et J4 de chaque semaine, et de l’acide zolédronique en perfusion IV au domicile du patient à J2 de chaque cure. Ces traitements sont répétés tous les 28 jours jusqu’à progression ou toxicité. Le sirolimus est administré selon un schéma d’escalade de doses, avec 3 paliers de doses et 3 patients par palier. Partie 2 : les patients reçoivent un traitement comprenant du sirolimus PO, administré à la dose recommandée déterminée dans la partie 1, du cyclophosphamide PO, du méthotrexate PO, et de l’acide zolédronique en perfusion IV, administrés selon les mêmes modalités que dans la partie 1, jusqu’à progression ou toxicité. Par ailleurs, les patients bénéficient d’un examen clinique et d’un examen biologique (un prélèvement sanguin) une semaine sur deux, d’une évaluation tumorale toutes les 8 semaines, et d’un examen bucco-dentaire toutes les 16 semaines, jusqu’à la fin de traitement.

Objectif(s) principal(aux) : Déterminer la dose recommandée pour la phase 2, la dose maximale tolérée évaluée sur la première cure, la toxicité, et la toxicité dose-limitante (DLT) du traitement à l’étude.

Objectifs secondaires :

• Décrire les profils pharmacocinétiques du sirolimus, administré en association avec le cyclophosphamide et le méthotrexate.
• Évaluer la toxicité du sirolimus administré en association avec le cyclophosphamide, le méthotrexate et l’acide zolédronique (NCI-CTC v4).
• Documenter l’activité anti-tumorale observée avec le sirolimus administré en association avec le cyclophosphamide, le méthotrexate et l’acide zolédronique, chez des patients ayant un ostéosarcome, en termes de taux de réponse objective à 6 mois, taux de meilleure réponse objective, taux de non-progression à 6 mois, survie sans progression à 1 an, survie globale à 1 an et Growth modulation Index (GMI).
• Explorer la pharmacodynamique (PD) et les mécanismes d’action du sirolimus administré en association avec le cyclophosphamide, le méthotrexate et l’acide zolédronique et identifier des biomarqueurs prédictifs potentiels.

Critères d’inclusion :

• Age ≥ 13 ans pour les patients ayant un ostéosarcome, âge >= 18 ans pour les patients ayant toute autre tumeur solide.
• Tumeur solide avancée avec métastase osseuse radiologiquement prouvée (partie 1).
• Ostéosarcome ostéogénique confirmé histologiquement (partie1 et 2). En cas de prise en charge en dehors d’un centre du réseau RRePS, une relecture centralisée est nécessaire (équipe du Pr. Coindre).
• Maladie localement avancée et/ou métastatique, non éligible à un traitement local alternatif comme la radiothérapie.
• Tumeur solide histologiquement confirmée, localement avancée et/ou métastatique, non accessible aux thérapies standard, incluant pour les patients ayant un ostéosarcome des agents conventionnels comme anthracyclines, sels de platine, ifosfamide et/ou méthotrexate.
• Période de wash out d’au moins 3 semaines depuis la précédente chimiothérapie, immunothérapie ou tout autre traitement pharmacologique et/ou radiothérapie.
• Patient ayant récupéré de toute toxicité suite à un traitement antérieur (grade ≤ 1, CTC-AE v 4), excepté l’alopécie quel que soit le grade, et les neuropathies périphériques non douloureuse de grade <= 2 (CTC-AE v 4).
• Espérance de vie > 3 mois.
• Au moins une lésion mesurable selon RECIST 1.1.
• Indice de performance ≤ 1 (ECOG).
• Fonction hématologique : neutrophiles ≥ 1,5 x 10^9/L, hémoglobine >= 10 g/dL (transfusion antérieure autorisée), plaquettes >= 120 x 10^9/L, leucocytes >= 3 x 10^9/L.
• Fonction hépatique : albumine > 2,5 g/dL, bilirubine totale ≤ 1,5 x LNS, transaminases <= 2,5 x LNS.
• Fonction rénale : clairance de la créatinine > 40 mL/min/1,73 m2.
• Créatine phosphokinase ≤ 2,5 x LNS.
• Patient affilié à la sécurité sociale.
• Contraception efficace pour les hommes et les femmes en âge de procréer jusqu’à 6 mois après la fin du traitement.
• Test de grossesse négatif requis avant l’entrée dans l’étude.
• Consentement éclairé signé.

Critères de non inclusion :

• Traitement antérieur par sirolimus.
• Traitement antérieur par des substances inhibitrices ou inductrices du cytochrome CYP450 3A4.
• Vaccin dans les 30 jours précédant le début du traitement à l’étude ou prévu durant l’étude comme : rougeole, oreillons, rubéole, varicelle, fièvre jaune, grippe saisonnière, H1N1, rage, BCG, et typhoïde. Cependant, si la saison le nécessite, selon les recommandations, le vaccin contre la grippe saisonnière et la grippe A (H1N1) est autorisé (au moins 15 jours avant le début du traitement à l’étude).
• Antécédent d’allergie connu à un produit de composition chimique ou biologique similaire à l’un des produits utilisé dans l’étude.
• Antécédent ou présence d’ascite, effusion pleurale ou péricardique cliniquement significative et/ou rapidement évolutive.
• Antécédent ou présence de maladie cardiaque instable, saturation < 90 % au repos.
• Atteinte maligne du système nerveux central.
• Problème dentaire en cours ou récent (< 6 semaines) comprenant toute infection des dents ou de la mâchoire (mandibule ou maxillaire), traumatisme dentaire, chirurgie dentaire ou stomatologique (implants), à l’exception des soins dentaires courants.
• Antécédent d’ostéonécrose du maxillaire ou de retard de cicatrisation après une intervention dentaire.
• Maladie maligne antérieure ou concomitante, diagnostiquée ou traitée dans les 2 années précédentes, à l'exception du carcinome du col utérin in situ, ou du carcinome cutané basocellulaire ou squameux, ou du carcinome in situ de la vessie correctement traité.
• Sérologie VIH positive ou infection par le virus de l’hépatite B ou C connue.
• Condition géographique, familial, social ou psychologique qui pourrait interférer avec le suivi, l’observance aux procédures de l’étude et à toutes autres exigences du protocole.
• Patient ayant participé à un essai clinique avec un produit à l’étude durant les 30 jours précédents.
• Participation antérieure à cette étude.
• Femme enceinte ou en cours d’allaitement.

Critère(s) d’évaluation principal(aux) : Tolérance au traitement (selon NCI-CTCAE v 4.03) et taux d’incidence de la toxicité dose-limitante à la première cure de traitement. (partie1). Taux de survie sans progression à 6 mois selon RECIST v1.1 (partie 2).