Étude IFCT-1901 : étude de phase 2-3 randomisée évaluant l’efficacité du pembrolizumab par rapport à une chimiothérapie standard au pémétrexed et à base de platine chez des patients ayant un mésothéliome malin avancé de la plèvre.

Mis à jour le

Type(s) de cancer(s) :

  • Mésothéliome malin de la plèvre avancé

Spécialité(s) :

  • Immunothérapie - Vaccinothérapie

Sexe :

hommes et femmes

Catégorie âge :

Supérieur ou égal à 18 ans.

Promoteur :

Intergroupe Francophone de Cancérologie Thoracique (IFCT)

Etat de l'essai :

clos aux inclusions

Collaborations :

Canadian Cancer Trials Group (CCTG)

Avancement de l'essai :

Ouverture effective le : 18/09/2019
Nombre d'inclusions prévues : 100
Nombre effectif : 16 au 13/12/2019
Clôture effective le : 31/12/2020

Résumé

Le mésothéliome pleural malin (MPM) est une tumeur cancéreuse qui se développe au niveau de la plèvre, une membrane qui entoure les poumons et la paroi interne de la cage thoracique. Entre ces deux feuillets, on trouve un espace virtuel : l’espace pleural ou cavité pleurale. La plèvre est constituée de cellules mésothéliales ; ce sont elles qui vont se cancériser d’où le nom de mésothéliome pleural. La localisation pleurale du MPM est responsable des symptômes observés lors de la maladie. Le mésothéliome est un type de cancer très rare. Ce type de cancer représente de 70 à 80 % de tous les cas de mésothéliome. En France, on récence environ 1 000 nouveaux malades par an. Dans plus de 80 % des cas, le MPM résulte d’une exposition professionnelle à l’amiante. Le pembrolizumab est un anticorps monoclonal dirigé contre la protéine PD-1 et est un traitement d’immunothérapie. Il agit en empêchant les cellules cancéreuses de lutter contre les cellules immunitaires, en bloquant un récepteur impliqué dans l’induction de la mort cellulaire. La chimiothérapie (appelée aussi chimio) est un traitement du cancer qui vise à éliminer les cellules cancéreuses quel que soit l’endroit où elles se trouvent dans le corps y compris celles qui n’ont pas été repérées par les examens d'imagerie. La chimiothérapie par voie générale agit soit en les détruisant directement, soit en les empêchant de se multiplier. On parle aussi de traitement systémique. Le pémétrexed est un agent antinéoplasique antifolate multicible qui agit en interrompant des processus métaboliques folate-dépendants essentiels à la réplication cellulaire. Le cisplatine est un sel de platine, il agit en inhibant la réplication de l’ADN induisant la mort cellulaire préférentielle des cellules cancéreuses. L’objectif de cette étude est d’évaluer l’efficacité du pembrolizumab par rapport à une chimiothérapie standard au pémétrexed et à base de platine chez des patients ayant un mésothéliome malin avancé de la plèvre. L’étude se déroulera en 2 phases : Lors de la phase 2, les patients recevront du pembrolizumab en monothérapie ou en association à une chimiothérapie standard ; le pembrolizumab sera administré en IV au 1er jour de chaque cure de 3 semaines pendant 2 ans. Lors de la phase 3, les patients seront répartis de manière aléatoire en 2 groupes de traitement : Les patients du 1er groupe recevront du pémétrexed associé au cisplatine administrés en IV au 1er jour de chaque cure de 3 semaines pendant 6 cures. Les patients du 2ème groupe recevront un traitement équivalent au 1er groupe avec du pembrolizumab en plus. Les patients seront suivis pendant 12 mois. Des examens seront réalisés pendant la période de traitement et 4 semaines après la fin du traitement. Pendant la période de surveillance, les examens seront réalisés toutes les 12 semaines jusqu’à progression puis toutes les 24 semaines. Les examens comprendront notamment des examens cliniques, hématologiques biochimiques et des questionnaires sur la qualité de vie. Des évaluations par imagerie tumorale dont un scanner thoracique et abdominal supérieur et d’autres scanners nécessaires pour documenter la maladie seront réalisées toutes les 6 semaines pour les 3 premières évaluations puis toutes les 12 semaines.

Population cible

  • Type de cancer : thérapeutique
  • Sexe : hommes et femmes
  • Age : Supérieur ou égal à 18 ans.

Références de l'essai

  • N°RECF : RECF4141
  • EudraCT/ID-RCB : 2016-002286-60
  • Liens d'intérêt : http://clinicaltrials.gov/show/NCT02784171

Caractéristiques de l'essai

  • Type de l'essai : thérapeutique
  • Essai avec tirage au sort : Oui
  • Essai avec placebo : Non
  • Phase : 2-3
  • Etendue d'investigation : multicentrique - France

Contacts de l’essai

Scientifique de l'essai

Laurent GREILLIER

Chemin de Bourrelly,
13915 Marseille,

04 91 96 59 01

http://www.ap-hm.fr

Contact public de l'essai

Contact IFCT

10 rue de la Grange-Batelière,
75009 Paris,

http://www.ifct.fr

Détails plus scientifiques

Titre officiel de l’essai : IFCT-1901 - Etude randomisée de phase II-III du pembrolizumab chez des patients présentant un mésothéliome malin de la plèvre avancé

Résumé à destination des professionnels : Il s’agit d’une étude de phase 2-3, randomisée, en groupes parallèles et multicentrique. L’étude se déroule en 2 phases : Phase 2 (terminée) : les patients reçoivent le pembrolizumab en monothérapie ou en association à une chimiothérapie standard ; le pembrolizumab est administré en IV à J1 toutes les 3 semaines pendant 2 ans. Phase 3 : les patients sont randomisés en 2 bras de traitement : - Bras A (expérimental) : les patients reçoivent du pémétrexed associé au cisplatine administrés en IV à J1 toutes 3 semaines pendant 6 cures. - Bras B (comparateur actif) : les patients reçoivent un traitement équivalent au bras A avec du pembrolizumab. Les patients sont suivis pendant 12 mois. Des examens sont réalisés pendant la période de traitement et 4 semaines après la fin du traitement. Pendant la période de surveillance, les examens sont réalisés toutes les 12 semaines jusqu’à progression puis toutes les 24 semaines jusqu’au décès. Les examens comprennent notamment des examens cliniques, hématologiques biochimiques et des questionnaires sur la qualité de vie. Des évaluations par imagerie tumorale dont un scanner thoracique et abdominal supérieur et d’autres scanners nécessaires pour documenter la maladie sont réalisés toutes les 6 semaines pour les 3 premières évaluations puis toutes les 12 semaines. Des prélèvement tissulaires et sanguins sont à réaliser pour analyse des biomarqueurs par le CCTG.

Objectif(s) principal(aux) : Phase 2 : Evaluer la survie sans progression selon RECIST 1.1. Phase 3 : Evaluer la survie globale du pembrolizumab associé à la chimiothérapie standard.

Objectifs secondaires :

  • Evaluer la tolérance du pembrolizumab seul ou en association à la chimiothérapie standard.
  • Evaluer l’activité antitumorale du pembrolizumab seul ou en association à la chimiothérapie standard.
  • Mesurer la qualité de vie des patients en utilisant 3 questionnaires.
  • Evaluer la survie sans progression (RECIST 1.1) lorsque le pembrolizumab est associé à la chimiothérapie.
  • Explorer la valeur pronostique et prédictive de l’expression de PD-L1.
  • Evaluer la présence de sous-ensembles de cellules inflammatoires dans le microenvironnement tumoral.
  • Evaluer les ratios coût-efficacité et coût-utilité incrémentaux entre les 2 bras.

Critères d’inclusion :

  • Âge ≥ 18 ans.
  • Mésothéliome malin de la plèvre, prouvé histologiquement. Les patients doivent être éligibles à la chimiothérapie standard (cisplatine + pémétrexed) sans contre-indications.
  • Maladie non résécable avancée et/ou métastatique, incurable par les thérapies standards.
  • Présence d’une maladie radiologiquement documentée. Au moins une cible doit être mesurable de manière unidimensionnelle par mRECIST ou RECIST 1.1 (cf section 8.0 du protocole). Scanner (avec épaisseur de coupe ≤ 5 mm et ≥ 10 mm du diamètre le plus long ; examen physique à l’aide d’un pied à coulisse ≥ 10 mm ; ganglions lymphatiques au scanner ≥ 15 mm (mesure du petit axe). L’imagerie doit être effectuée dans les 21 jours avant l’inclusion. En cas d’imagerie négative, le délai est de 28 jours.
  • Radiothérapie : Les patients peuvent avoir bénéficié d’une radiothérapie antérieure sauf au niveau du thorax, à moins que la progression de la maladie n’ait été clairement démontrée et confirmée par l’IFCT. Le délai entre la dernière dose de radiothérapie et l’inclusion doit être au minimum 28 jours et impliquer moins de 30% de moelle osseuse. La cible doit être mesurable en dehors de la zone précédemment irradiée (les patients dont la seule cible de la maladie se trouve dans la zone irradiée ne sont pas éligible sauf en cas de progression évidente ou apparition d’une nouvelle lésion dans la zone irradiée).
  • Le traitement doit débuter dans les 2 jours suivant l’inclusion.
  • Indice de performance ≤ 1 (OMS).
  • Fonction hématologique : polynucléaires neutrophiles ≥ 1,5 x 10^9/L, plaquettes ≥ 100 x 10^9/L et hémoglobine ≥ 9 g/dL.
  • Fonction hépatique : bilirubine ≤ 1,5 x LNS et transaminases ≤ 2,5 x LNS.
  • Fonction rénale : clairance de la créatinine ≥ 50 mL/min (formule de Cockcroft-Gault ou mesurée directement par recueil d’échantillons urinaire de 24h) ou créatinine ≤ 1,25 x LNS.
  • Les hommes et les femmes en âge de procréer doivent consentir à utiliser 2 méthodes de contraception hautement efficace pendant toute la durée de l’étude et jusqu’à 6 mois après la fin de celle-ci. Une femme est considérée comme apte à procréer si elle a eu ses règles à un moment quelconque dans les 12 derniers mois. En plus des méthodes contraceptives de routine, la « contraception efficace » inclut également le célibat ainsi que les chirurgies destinées à prévenir la grossesse telles que l’hystérectomie, l’ovariectomie bilatérale ou une ligature des trompes bilatérales, ou une vasectomie. Si un patient célibataire hétérosexuel devient sexuellement actif durant l’étude, il/elle doit respecter l’utilisation de 2 méthodes contraceptives. Si une femme tombe enceinte ou soupçonne qu’elle est enceinte pendant sa participation à l’étude, elle doit en informer immédiatement son médecin.
  • Pour les femmes en âge de procréer, test de grossesse négatif dans les 72h avant l’inclusion ; cela peut inclure une échographie si un faux positif est suspecté (par ex. lorsque les taux de β-HCG sont élevés alors que le partenaire est vasectomisé, cela peut être associé à une production tumorale d’hCG).
  • Consentement éclairé signé.
  • Le consentement du patient doit être obtenu conformément à la règlementation en vigueur. Chaque patient doit signer un formulaire de consentement avant son inclusion dans l’étude afin de documenter sa volonté de participer. Les patients compétents mais physiquement incapable de signer le consentement peuvent le faire signer par leur plus proche parent ou un tuteur légal. Chaque patient recevra une explication complète de l’étude avant que leur consentement ne soit demandé.
  • Le patient doit avoir signé le consentement pour la récupération du bloc tumoral, ce dernier doit être disponible pour envoi après l’inclusion. L’impossibilité de fournir le bloc tumoral ou des lames rendra le patient inéligible.

Critères de non inclusion :

  • Métastases connues du système nerveux central et/ou une méningite carcinomateuse. Les patients présentant des métastases cérébrales préalablement traitées peuvent être inclus à condition qu’ils soient stables (aucune preuve de progression à l’imagerie pendant au moins 4 semaines avant la 1ère dose du traitement de l’étude et si les symptômes neurologiques sont revenus à leur valeur initiale), qu’il n’y ait aucune preuve de nouvelle lésion ou progression d’une lésion préexistante, et qu’ils n’utilisent pas de corticostéroïdes pendant au moins 7 jours avant le début du traitement. Cette exception n’inclut pas la méningite carcinomateuse qui est exclue quelle que soit la stabilité clinique.
  • Douleur tumorale sévère/incontrôlable nécessitant une irradiation avant de débuter le traitement systémique.
  • Tuberculose active.
  • Antécédent d’immunodéficience ou corticothérapie systémique (à une dose supérieure à 10 mg de prednisone ou équivalent) ou de tout autre agent immunosuppresseur dans les 7 jours précédant la 1ère dose du traitement à l’étude ou toute autre dose du traitement à l’étude.
  • Antécédents de maladie auto-immune active nécessitant un traitement systémique dans les 3 dernières années (par ex. agents modificateurs de la maladie, corticostéroïdes ou agent immunosuppresseur) ou antécédents de greffe allogénique. Un traitement substitutif n’est pas considéré comme un traitement systémique (par ex. : thyroxine, insuline, traitement de substitution aux corticostéroïdes en cas d’insuffisance surrénaliennes ou hypophysaire…).
  • Antécédents ou signes évidents de pneumopathie non infectieuse.
  • Plaie, ulcère ou fracture osseuse grave ou non-cicatrisé.
  • Signes de maladie pulmonaire interstitielle.
  • Maladie sérieuse ou état de santé ne permettant pas la participation du patient à l’étude ou toute autre condition médicale pouvant être aggravée par le traitement.
  • Antécédents d’autres tumeurs malignes, sauf si elles ont été traitées de façon curative (résection, radiothérapie…) et si elles ne nécessitent pas de traitement anticancéreux concomitant.
  • Maladies cardiovasculaires non traitées et/ou non contrôlées et/ou dysfonction cardiaque symptomatique (angor instable, insuffisance cardiaque congestive, infarctus du myocarde dans l’année précédente ou arythmie ventriculaire nécessitant un traitement, antécédent de bloc auriculo-ventriculaire du 2ème ou 3ème degré). Les patients présentant des antécédents cardiaques significatifs, même s’ils sont actuellement contrôlés, doivent avoir une FEVG ≥ 50%.
  • Traitement concomitant avec un autre traitement expérimental ou un autre traitement anticancéreux.
  • Vaccin vivant atténué administré dans les 30 jours précédant la randomisation.
  • Chimiothérapie antérieure pour le MPM avancé ou métastatique quel que soit le stade.
  • Dernière dose de chimiothérapie (néo)adjuvante à base de cisplatine reçue dans les 12 mois précédant l’inclusion.
  • Thérapie ciblée, d’immunothérapie et de thérapie virale, de thérapie biologique et d’inhibiteurs de l’angiogenèse pour une maladie avancée métastatique quel que soit le stade.
  • Intervention chirurgicale majeure dans les 28 jours précédant la randomisation et si la plaie n’est pas cicatrisée.
  • Infection active nécessitant un traitement systémique.
  • Patient n’ayant pas récupéré des effets secondaires toxiques de l’irradiation avant l’inclusion.
  • Antécédents d’hypersensibilité à des composés chimiques ou biologiques similaires au pembrolizumab ou à un des autres traitements de chimiothérapie.
  • Patients ne pouvant pas donner leur consentement éclairé (c’est-à-dire les patients mentalement incapables, ou ceux souffrant d’une incapacité physique comme les patients dans le coma).
  • Patient parlant non suffisamment le français et non enclin à compléter les questionnaires de qualité de vie, les questionnaires économiques et autres. Les questionnaires à l’inclusion doivent être complétés dans le délai requis avant la randomisation. L’incapacité (illettrisme, perte de la vue ou autre raison équivalente) à compléter le questionnaire ne rend pas le patient inéligible pour l’étude. Les patients capables mais ne souhaitant pas compléter les questionnaires sont eux inéligibles.
  • Troubles neurologiques ou psychiatriques importants susceptibles de nuire à la capacité d’obtenir le consentement ou de limiter le respect des exigences de l’étude.
  • Habiter en dehors des limites géographiques de couverture des centres investigateurs. Le patient doit être disponible pour le traitement, l’évaluation de la réponse et le suivi. Les patients inclus dans cette étude doivent être traités et suivi dans le centre participant. Cela implique que des limites géographiques raisonnables (par exemple 1h30 de route) soient imposées aux patients inclus dans l’étude. Les patients doivent accepter de revenir au centre d’étude pour la gestion de tout évènement indésirable pouvant survenir pendant l’étude. Les investigateurs doivent s’assurer que les patients inclus dans cette étude seront disponibles pour une documentation complète du traitement, l’évaluation de la réponse, les évènements indésirables ainsi que le suivi. Les centres doivent contacter l’IFCT en cas de question.
  • Sérologie VIH, VHB ou VHC positive. Le dépistage n’est pas obligatoire chez les patients asymptomatiques.
  • Femme enceinte ou en cours d’allaitement.

Critère(s) d’évaluation principal(aux) : Survie sans progression et survie globale.

Carte des établissements